[發明專利]Nα-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酰基)-Nω-脂肪酰基-Lys-Arg-Gly-Asp-Phe、其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201110149104.5
• 申請日: 2011-06-03
• 公開（公告）號: CN102807605A
• 公開（公告）日: 2012-12-05
• 發明（設計）人: 彭師奇;趙明;李寧
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/06;A61K38/08;A61P7/02;A61P39/06
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;韓小雷

技術領域

本發明涉及一種人工合成的化合物及其制備方法，特別涉及通式I代表的6種化合物，N^α-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酰基)-N^ω-脂肪酰基-Lys-Arg-Gly-Asp-Phe(式中n為6、8、10、12、14或16)，還涉及它們的制備方法，進一步涉及它們抗血小板聚集活性、抗血栓活性、清除NO自由基活性以及自主裝性能中的作用及應用，本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

血栓性疾病是危害人民健康的重大疾病之一，含RGD序列的化合物可與活化的血小板表面GPIIb/IIIa受體結合而具有靶向性和抗血栓作用。NO是重要的信息和效應分子，過多的NO會和超氧陰離子發生反應，生成具有反應活性的過氧亞硝基，進而引發細胞毒性、神經損傷和缺血再灌注損傷等疾病。Nitronyl?nitroxide是一類穩定的咪唑類氮氧自由基，可以迅速清除體內的一氧化氮，為溶/抗栓提供了很有前途的藥用分子建筑模塊。按照一般的認識，含多肽的兩親性分子，例如脂肪醇鏈修飾的多肽，在適當的條件下通過分子間非共價鍵相互作用可發生自組裝，形成納米結構。借助納米結構可改善多肽在體內的輸送、延緩多肽在體內的降解速率和提高多肽的體內活性。根據這些認識，發明人提出了本發明。

發明內容

本發明所要解決的第一個技術問題是提供具有通式I的6種化合物(用4a-f表示)：

通式I

式中，n＝6、8、10、12、14或16。

化合物4a中n＝6，化合物4b中n＝8，化合物4c中n＝10，化合物4d中n＝12，化合物4e中n＝14，化合物4f中n＝16。

本發明所要解決的第二個技術問題是提供具有通式I的化合物的制備方法，該方法包括：

1)在溴素(Br₂)存在下2-硝基丙烷在6N?NaOH水溶液中縮合為3-二甲基-2，3-二硝基丁烷；

2)在氯化銨(NH₄Cl)及鋅粉(Zn)存在下2，3-二甲基-2，3-二硝基丁烷在含水的乙醇溶液中還原為2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷；

3)在甲醇中2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷與對硝基苯甲醛縮合為1，3-二羥基-2-(4’-羥基苯基)苯基-4，4，5，5-四甲基咪唑烷；

4)在二氧化鉛(PbO₂)存在下，3-二羥基-2-(4’-羥基苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷在甲醇中氧化為2-(4’-羥基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉；

5)在氫化鈉(NaH)存在下2-(4’-羥基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉在無水THF中與溴代乙酸乙酯縮合為1，3-二氧基-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酸乙酯；

6)在甲醇中1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酸乙酯皂化為1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酸；

7)在DCC和HOBt存在下1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酸在無水THF中與HCl·H-Lys(Boc)-OCH₃縮合為N^α-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酰基)-N^ω-Boc-Lys-OCH₃；

8)在含氯化氫的乙酸乙酯中N^α-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酰基)-N^ω-Boc-Lys-OCH₃脫除Boc生成N^α-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酰基)-Lys-OCH₃；

9)在DCC和HOBt存在下N^α-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酰基)-Lys-OCH₃在無水THF中與飽和脂肪酸縮合為N^α-(1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酰基)-N^ω-脂肪酰基-Lys-OCH₃；