[發明專利]一種磷酸肌酸二鈉鹽的精制方法

有效

• 申請號: 201110147642.0
• 申請日: 2011-06-02
• 公開（公告）號: CN102295658A
• 公開（公告）日: 2011-12-28
• 發明（設計）人: 李小林
• 申請（專利權）人: 重慶萊美藥業股份有限公司
• 主分類號: C07F9/22
• 分類號: C07F9/22
• 代理公司: 重慶博凱知識產權代理有限公司 50212
• 代理人: 張先蕓

技術領域

本發明涉及一種磷酸肌酸二鈉鹽的精制方法，尤其涉及是一種磷酸肌酸二鈉鹽四水化合物的精制方法。

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背景技術

磷酸肌酸二鈉鹽（也稱磷酸肌酸鈉鹽），是肌酸的重要衍生物，是人體內的一種高能儲存物質，其四水合物（即磷酸肌酸鈉）已被廣泛用作各類心臟病的防治用藥之一，除可作為營養品直接服用外，還可作為生化制劑廣泛用于臨床診斷中。目前，已被研究人員所認識的磷酸肌酸二鈉鹽的形態有磷酸肌酸二鈉鹽六水化合物和磷酸肌酸二鈉鹽四水化合物，而現在一般以四水合物可以直接用于制藥，而六水合物的相關藥學及臨床研究還不完善，需要有相當的實驗進行驗證，制藥研發成本較高。

目前磷酸肌酸二鈉鹽的制備方法主要有生物提取法、合成法、酶法。生物提取法以肌肉為原料，成本高；而合成法和酶法制備的磷酸肌酸二鈉鹽也都必須經過精制結晶才能得到合格的藥用產品。然而，目前磷酸肌酸二鈉鹽的精制過程仍面臨結晶困難的問題。

中國專利CN100488968C和CN101723972A都通過加入醇溶劑來結晶，并通過重復操作來獲得所需純度的產品。此兩種方法都是得到的較容易獲得結晶高含水六水合物，此種結晶雖具備藥用前景，但其研究尚不成熟。

而針對磷酸肌酸二鈉鹽的四水合物（即磷酸肌酸鈉），中國專利CN101812088A?利用制備色譜柱進行分離純化得到磷酸肌酸鈉精制品，此方法采用色譜柱來精制，不但成本高，工藝條件復雜，而且不利于工業化生產。中國專利CN101492470A?則是選用高倍量的乙醇來反復重結晶，該方法結晶時間長而用量大，需多次重復，不但成本高且時效性差。中國專利CN101486730A直接加入含水乙醇經過長時間靜置來結晶，該工藝時間長，產品質量不高，收率低，不利于規模化生產。

另有《磷酸肌酸二鈉鹽的制備研究》（王景輝;?李夢青，中國科學院上海冶金研究所;?材料物理與化學(專業)?博士論文?2000年度）中對其精制結晶作了詳細闡述，結果顯示甲醇結晶最佳，乙醇超聲形成晶核后可結晶，而正丙醇、異丙醇、正丁醇均產生油狀物，無結晶形成。但甲醇精制結晶收率很低，乙醇超聲結晶規模小，均不利于工業化生產。

以上方法均不能在低成本的條件下，得到高質量高收率的磷酸肌酸鈉，且時效性不佳，部分環節難以控制，而導致產品質量不穩定，難以實現規模化生產。因此，目前急需一種成本低、工藝條件溫和，方法簡單可控的精制高質量高收率的磷酸肌酸鈉的方法。

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發明內容

為了克服現有技術中存在的上述不足，本發明的目的是提供一種成本低，工藝條件溫和，方法簡單可控，效率高，產品質量穩定的利用磷酸肌酸二鈉鹽粗品得到高質量高收率的磷酸肌酸二鈉鹽四水合物（磷酸肌酸鈉）的方法。本發明方法中涉及的磷酸肌酸二鈉鹽為磷酸肌酸二鈉鹽四水合物，不包含磷酸肌酸二鈉鹽六水合物。

本發明的技術方案為：

一種磷酸肌酸二鈉鹽的精制方法，其特征在于，包括如下步驟：

1）將磷酸肌酸二鈉鹽粗品攪拌溶于1～5倍量(V?/?W)水中，至澄清后過濾，得到濾液；

　　2）向步驟1）得到的濾液中攪拌滴加3～20倍量(V?/?W)的小分子有機溶劑，析出油狀物；

　　3）將步驟2）中得到的油狀物靜置分層1～2小時，至上清液澄清后分離上層清液，得到下層油狀物；

　　4）向步驟3)得到下層油狀物中攪拌加入2～5倍量(V?/?W)的甲醇,打漿析晶1～2小時，過濾得到濾餅；

　　5）用2～5倍量(V?/?W)小分子有機溶劑攪拌洗滌步驟4）得到的濾餅；

6）將經步驟5）洗滌后的濾餅于40～45℃減壓干燥，得磷酸肌酸二鈉鹽四水化合物；

所述小分子有機溶劑為C2-C5單羥基醇中的一種或幾種；或C3-C5單羰基酮中的一種或幾種；?

所述體積質量比(V?/?W)均是所述溶劑體積與磷酸肌酸二鈉鹽粗品質量的比值（ml/g）。

進一步，所述C2-C5單羥基醇為：乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或正戊醇。

再進一步，所述C3-C5單羰基酮為丙酮、丁酮或正戊酮。

與現有技術相比，本發明具有如下有益效果：

（Ⅰ）本發明工藝方法簡單，條件溫和易控，時間大大縮短，工藝總時間可縮短至3～7小時，大大降低了生產成本；