[發明專利]溫敏性核殼型囊泡控釋藥物載體、其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201110147125.3
• 申請日: 2011-06-02
• 公開（公告）號: CN102198098A
• 公開（公告）日: 2011-09-28
• 發明（設計）人: 徐首紅;藺肖肖;李成亮;翟春濤;劉洪來
• 申請（專利權）人: 華東理工大學;上海萊博生物科技有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K8/14;A61K47/36
• 代理公司: 上海三和萬國知識產權代理事務所 31230
• 代理人: 章鳴玉

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及核殼結構型控釋藥物載體，更具體涉及囊泡表面高分子修飾的制備方法及作為藥物載體的應用。

背景技術

表面活性劑具有兩親性的分子結構，常用于增強界面活性、降低界面張力，或自組裝形成各種形狀的膠束、液晶，在決定界面的流變學特性以及兩相物質傳遞方面起著十分重要的作用，在美容化妝品、醫藥品以及各種乳化分散技術中有重要的應用價值。

天然生物表面活性劑是一類具有表面活性的天然化合物，它除了具有與一般化學表面活性劑相同的作用外，還以其安全、無毒、良好的生物可降解性和相容性，良好的熱及化學穩定性等優點，在生物醫藥、環保及石油工業等領域倍受重視。生物表面活性劑的親水基團可以是離子或非離子形式的單糖、二糖、多糖、羧基、氨基或肽鏈；疏水基團則由飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸或帶羥基的脂肪酸組成。其種類很多，依據它們的化學組成和微生物來源可分為磷脂、糖脂、脂肽和脂蛋白等。其中，磷脂、糖脂是生命組織細胞膜骨架的重要組成，也是近年來的研究熱點之一。

兩親性的磷脂分散于水相時，分子的疏水尾部傾向于聚集在一起，避開水相，而親水頭部暴露在水相，形成具有雙分子層結構的封閉囊泡，稱為脂質體。自從1965年英國科學家Bangham發現脂質體以來，由于其結構類似生物膜，作為藥物載體使用時，囊泡中心的親水區可包封水溶性藥物而囊泡的疏水基團的夾層中可包封脂溶性藥物，并且可以提高藥物穩定性及靶向性，降低藥物毒性，延緩釋放，因此得到廣泛而深入的研究。但是，脂質體囊泡仍然存在著文獻D.R.Khan，E.M.Rezler，J.L.-Fields?and?G.B.Fields：Chem.Biol.Drug?Des.71(2008)，3和S.Sriwongsitanont?and?M.Ueno：Colloid?Polym.Sci.282(2004)，753報道的易聚集、沉降，結構穩定性差等問題，以及文獻S.K.E.Messerschmidt，A.Musyanovych，M.Altvater，P.Scheurich，K.Pfizenmaier，K.Landfester?and?R.E.Kontermann：J.Controlled?Release?137(2009)，69、文獻S.Sriwongsitanont?and?M.Ueno：Chem.Pharm.Bull.50(9)(2002)，1238和S.Sriwongsitanont?and?M.Ueno：Colloid?Polym.Sci.282(2004)，753報道的易被網狀內皮系統攝取，體內循環周期短等的缺陷，因此，需要進一步對脂質體囊泡結構進行修飾和加工。目前，雖然有人通過對脂質體囊泡的修飾來增加其體內循環時間和結構的穩定性，但是沒有制備成核殼結構的，且效果都不夠理想。

本發明者以脂質體囊泡為核心，依靠化學鍵、靜電力等作用使生物大分子和溫敏高分子在囊泡外表形成“復合凝膠外殼”，以增加囊泡的穩定性并達到多重釋放藥物的效果，從而完成了本發明。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種溫敏型核殼結構控釋藥物載體。

本發明提供的溫敏型核殼結構控釋藥物載體由內核囊泡和外層高分子復合凝膠構成。

本發明的藥物載體中內核采用的囊泡為生物表面活性劑構成的脂質體囊泡，外層為天然生物大分子構成的溫敏性高分子凝膠。

構成內核脂質體囊泡的生物表面活性劑可選自磷脂和糖脂，優選磷脂。

本發明的藥物載體外層中的天然生物大分子為酸性多糖生物可降解材料，例如，透明質酸(HA)、軟骨素、殼聚糖等，優選HA；溫敏高分子可采用生物相容性和溫度敏感性聚合物，較佳為聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAM)。

本發明藥物載體中的內核脂質體囊泡和多糖生物可降解材料間通過化學鍵進行鏈接。

在一個優選實施方式中，本發明選擇透明質酸(HA)生物可降解材料，將透明質酸(HA)與甲基丙烯酸縮水甘油酯(GMA)連接成HA-GMA，該鏈上的GMA分子內含有碳碳雙鍵，可進行自由基反應，具有很高的反應靈活性，可與內核脂質體囊泡發生自由基反應，而形成外層高分子復合凝膠。

在一個優選實施方式中，外層高分子復合凝膠中的溫敏高分子是聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAM)，由N-異丙基丙烯酰胺(NIPAM)在交聯劑N，N-亞甲基雙丙烯酰胺(MBA)存在下交聯反應而形成，并且與酸性多糖分子鏈發生交聯反應，所形成的網絡狀復合凝膠結構能夠固定并包裹在脂質體的外側。

本發明提供的藥物載體的制備方法包括以下步驟：