[發(fā)明專利]制備抑制香草素亞型1(VR1)受體的吲唑基脲的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110146972.8
• 申請日: 2007-04-13
• 公開（公告）號: CN102321025A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: K·A·盧金;M·C·-P·徐;D·P·弗南多;B·J·科特基;M·R·利恩納
• 申請（專利權(quán)）人: 雅培制藥有限公司
• 主分類號: C07D231/56
• 分類號: C07D231/56;C07C275/26;A61K31/416;A61P29/00;A61P7/12;A61P13/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 權(quán)陸軍;李炳愛

本申請是國際申請日為2007年4月13日的國際申請PCT/US2007/066605進(jìn)入中國、申請?zhí)枮?00780013428.8的題為“制備抑制香草素亞型1(VR1)受體的吲唑基脲的方法”的發(fā)明專利申請的分案申請。

相關(guān)申請

本申請要求2006年4月14日提交的美國臨時(shí)專利申請No.60/792099的優(yōu)先權(quán)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制備可作為香草素亞型1受體(VR1)抑制劑使用的吲唑基脲的方法。本發(fā)明還涉及在制備吲唑基脲的該方法中的中間體及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

作為香草素亞型1受體(VR1)的拮抗劑的式(I)化合物最初是利用USSN：10/864,068中所述的合成途徑制備的。該發(fā)明中的合成途徑依賴于用亞硝酸鈉處理硝基苯胺以形成硝基吲唑中間體。近來的發(fā)展提供了一種極其有效的新的合成途徑，它產(chǎn)生的雜質(zhì)較少，并且對于生成這種有價(jià)值的化合物是一種更合算的方法。這種新方法還包含以下的創(chuàng)新性化學(xué)方法：通過相應(yīng)的鹵代苯甲醛或某些鹵代酮取代的苯環(huán)與肼縮合，制備4-鹵吲唑的新方法；在N1或N2位選擇性保護(hù)鹵吲唑的方法；和將鹵吲唑轉(zhuǎn)化成吲唑基脲的方法。

作為香草素亞型1受體(VR1)的拮抗劑的通式(I)化合物，如USSN：10/864,068中所述，可用于治療與香草素亞型1受體的活性過高有關(guān)的疾病。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種制備式(I)化合物的新方法，

其中，R¹選自以下基團(tuán)：氫，烯基，烷氧基，烷氧烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰氧基，烷硫基，炔基，羧基，羧基烷基，氰基，氰烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，甲酰基，甲酰基烷基，鹵代烷氧基，鹵烷基，鹵代烷硫基，鹵素，羥基，羥烷基，巰基，巰基烷基，硝基，(CF₃)₂(HO)C-，R_B(SO)₂R_AN-，R_AO(SO)₂-，R_BO(SO)₂-，Z_AZ_BN-，(Z_AZ_BN)烷基，(Z_AZ_BN)羰基，(Z_AZ_BN)羰基烷基和(Z_AZ_BN)磺酰基；

R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂各自獨(dú)立地選自氫，烯基烷氧基，烷氧烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰氧基，烷硫基，炔基，芳基，羧基，羧基烷基，氰基，氰烷基，甲酰基，甲酰基烷基，鹵代烷氧基，鹵烷基，鹵代烷硫基，鹵素，雜芳基，雜環(huán)基，羥基，羥烷基，巰基，巰基烷基，硝基，(CF₃)₂(HO)C-，R_B(SO)₂R_AN-，R_AO(SO)₂-，R_BO(SO)₂-，Z_AZ_BN-，(Z_AZ_BN)烷基，(Z_AZ_BN)羰基，(Z_AZ_BN)羰基烷基和(Z_AZ_BN)磺酰基；

R_A是氰或烷基；

R_B是烷基，芳基或芳烷基；和

Z_A和Z_B各自獨(dú)立地是氫，烷基，烷基羰基，甲酰基，芳基或芳烷基，

所述方法包括以下步驟：

(a)將式(III)化合物，選自氫氧化鈉、磷酸鉀和碳酸銫的一種堿，和含有式(IIa)化合物、式(IIb)化合物或其混合物的一種組合物構(gòu)成的混合物在鈀催化劑和膦基配體存在下加熱，其中P是選自烷氧基烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳烷基、芳基羰基和芳氧基羰基，R₁按照式(I)化合物中的定義，Y是氯或溴，