[發明專利]含有手性二氫茚骨架的雙脯氨酸酰胺類化合物及其用途

有效

• 申請號: 201110146631.0
• 申請日: 2011-06-01
• 公開（公告）號: CN102321006A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發明（設計）人: 趙梅欣;李升可;張志旺;施敏
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16;C07F7/18;B01J31/02;C07C205/45;C07C201/12;C07B53/00
• 代理公司: 上海順華專利代理有限責任公司 31203
• 代理人: 陳淑章

技術領域

本發明涉及一種含有手性二氫茚骨架的雙脯氨酸酰胺類化合物及其用途。?

背景技術

有機小分子化合物催化的不對稱反應在過去的十多年中得到迅猛的發展，已成為公認的和有機金屬催化、酶催化具有同等地位的第三類有潛力的不對稱合成方法。然而，已有的有機小分子化合物大都是利用價廉易得的天然產物為手性源，其結構類型有限。在不改變其催化劑活性的前提下，對其結構的修飾和實現結構多樣性方面又存在一定的局限性，因而造成了催化反應類型較少及催化反應的普適性有限等問題。?

手性2-氨基-1-茚醇及其衍生物是一種很重要的手性化合物，雖然其最初是作為一類非常重要的人類免疫缺陷病毒蛋白(HIV-PR)抑制劑配體被發現，但是后來其作為具有張力的苯甘氨醇的替代物，被廣泛地應用于不對稱反應之中。其中，剛性的二氫茚骨架是其作為輔基或配體在不對稱合成中獲得高對映選擇性的關鍵。近年來，隨著有機分子催化的發展，盡管也出現了以手性2-氨基-1-茚醇及其衍生物為手性骨架的有機小分子催化劑(J.Am.Chem.Soc.，2009，131，6904；Chem.Eur.J.，2010，16，13592.)。然而，據我們所知，以手性二氫茚為骨架的雙脯氨酸酰胺類化合物還未見報道。?

發明內容

本發明的目的之一在于，提供一種含有手性二氫茚骨架的雙脯氨酸酰胺類化合物，其結構如式I所示：?

式I中，R₁，R₂和R₃分別獨立選自：C₁～C₆烷基，六元芳環基取代的C₁～C₆烷基，C₁～C₆烷氧基，羥基，鹵素(F、Cl、Br或I)或硝基中一種；n為0～4的整數；m和p為0～3的整數；C-1、C-2、C-2’和C-2”的構型為S型或R型中一種。?

本發明目的之二在于，提供一種制備式I所示化合物的方法，其主要步驟是：首先，以手性1-氨基-2-茚醇或其衍生物為原料，依次經氨基保護反應(如Boc保護)、羥基甲磺酰化反應、疊氮化鈉取代反應、還原反應(如Pd/C催化還原反應)和脫除氨基保護基團反應(如脫除Boc基團的反應)得到相應的“二胺”中間體，然后，將所得的“二胺”中間體依次經與N-保護(如Boc保護)的手性脯氨酸反應和脫除氨基保護基團反應(如采用三氟乙酸脫Boc基團)得到目標物(式I所示化合物)。?

本發明目的之三在于，提供一種式I所示化合物的用途，即在制備用于不對稱合成反應的催化劑中的應用。?

具體實施方式

在本發明一個優選的技術方案中，R₁，R₂和R₃分別獨立選自：C₁～C₃烷基，苯基取代的C₁～C₃烷基，C₁～C₃烷氧基或羥基中一種；n為0～4的整數；m和p為0～3的整數；C-1和C-2的構型為S型或R型中一種；?

更優選的技術方案是：R₁，R₂和R₃分別獨立選自：甲基、乙基、丙基、芐基、甲氧或羥基中一種；n為0～4的整數；m和p為0～3的整數；C-1和C-2的構型為S型或R型中一種；?

最佳的技術方案是：n為0，R₂和R₃為羥基，m和p為0或1，且m和p不同時為0；或n、m和p均為0。?

本發明所提供的制備式I所示化合物的方法，其合成路線如下所示：?

具體包括如下步驟：?

(1)將(Boc)₂O和原料(式II所示化合物)于0℃～30℃反應，制得式III所示化合物；?

(2)在冰浴及有三乙胺和有機溶劑(如二氯甲烷、甲醇或乙腈等)存在條件下，由式III所示化合物與對甲基苯磺酰氯于0℃～50℃反應，制得式IV所示化合物；?

(3)將所示IV化合物，溶解于有機溶劑(如DMF等)中，加入疊氮化鹽(如疊氮化鈉等)于30℃～60℃反應，制得式V所示化合物；?

(4)以鈀/碳為催化劑，式V所示化合物以及有機溶劑(如甲醇，乙醇，乙酸乙酯或DMF等)于30℃～50℃在氫氣氛圍下反應，制得式VI所示化合物；?