[發明專利]一種制備光學純度高的艾司西酞普蘭的方法

有效

• 申請號: 201110146427.9
• 申請日: 2011-05-27
• 公開（公告）號: CN102796065A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 熊龍;潘必高;楊寶海
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森醫藥集團連云港宏創醫藥有限公司
• 主分類號: C07D307/87
• 分類號: C07D307/87
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及一種艾司西酞普蘭的制備方法。

背景技術

西酞普蘭是已商品化的著名抗抑郁藥，其是一種選擇性5-羥基色胺再攝取抑制劑。市售的西酞普蘭多為消旋體，其結構如下所示：

目前已知，西酞普蘭分子中右旋光學異構體，即S-對映異構體的抗抑郁作用是外消旋體西肽普蘭的兩倍，是左旋異構體的100倍。S-對映異構體對艾司西酞普蘭對5-羥色胺1-7受體或其他受體包括α和β腎上腺素、多巴胺1-5、組胺1、蕈毒堿1-5和苯二氮卓受體無作用或非常小，另外對Na+、K+、Cl-和Ca++離子通道無作用。因此具有更好的療效，更少的副作用，同時劑量也可減少一半。因此，丹麥靈北公司從2002年2月起，在瑞士等歐美國家上市銷售其S-對映異構體，通用名為Escitalopram(艾司西酞普蘭)，其結構如下所示：

在美國專利US4943590中，描述了制備西酞普蘭的S-對映異構體的方法：

將式III的化合物

與(S)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰氯進行反應，HPLC分離后，得到單一構型的異構體，然后再叔丁醇鉀作用下，得到西酞普蘭的(S)-對映異構體。其中式III的化合物為制備西酞普蘭的重要中間體。

反應式如下：

在上述的方法中，所用的酰化試劑(S)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰氯價格昂貴，不易得到，且需要HPLC方法分離產物，成本高。

在中國專利CN1510024中，也描述了制備西酞普蘭的S-對映異構體的方法：

根據式III的化合物兩個羥基反應性能的不同，選擇性地在伯醇上進行衍生，從而增加與拆分劑成鹽析出能力的效果，以便有效地分離出其(S)-對映異構體。然后經水解，環合得艾司西酞普蘭。該方法中所用的二氯亞砜具有強烈的刺激性和腐蝕性，不易應用于工業化生產。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的合成艾司西酞普蘭的方法繁瑣、光學純度較低的缺陷，而提供一種方法簡單，反應條件溫和，光學純度高，易應用于規模化工業生產的方法。

本發明的方法包括如下步驟：

(1)使式III的化合物與有機酸在溶劑中成鹽；

(2)將上述所得鹽在合適的溶劑中重結晶；

(3)將重結晶后的鹽水解，得到式II的化合物；

(4)將式II的化合物在非質子性有機溶劑中，在有機堿作用下，滴加酰化試劑，將式II所示的(S)-型二醇進行反應，即得式I所示的艾司西酞普蘭。

在上述制備艾司西酞普蘭的方法中：

所述有機酸是具有光學活性的、常用于做光學拆分劑的化合物，如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二對甲苯甲酰酒石酸、樟腦磺酸。其中，優選二對甲苯甲酰酒石酸。

所述的拆分用溶劑選自醇類、酯類、酮類、醚類溶劑中的一種或多種，優選醇類，其中，優選異丙醇。

所述所得鹽的重結晶溫度，較佳為70～85℃，更佳為73～82℃，最佳為75～82℃。在上述優選溫度范圍內，本步拆分應可得到純度高的單一構型。

所述的有機堿為有機合成中常用的有機堿，優選三乙胺、二異丙基乙胺、二乙胺、吡啶中的一種或多種，更優選三乙胺。三乙胺用量較佳的為式II所示的(S)-型二醇摩爾量的1～5倍，更佳的為3～4.5倍，最佳的為3.5～4倍。

所述的酰化試劑為位阻較大的酰化試劑，優選甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯的一種或多種，更優選對甲苯磺酰氯。對甲苯磺酰氯用量較佳的為式II所示的(S)-型二醇摩爾量的1～2倍，更佳的為1.2～1.8倍，最佳的為1.4～1.6倍。

所述的非質子性有機溶劑可為有機合成領域常用的非質子性有機溶劑，優選四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷中的一種或多種，更優選甲苯。

本發明中，滴加酰化試劑的溫度較佳為-20～10℃，更佳為-10～5℃，最佳為-5～0℃；反應的溫度較佳為0-30℃，更佳的為15～30℃，最佳為25～30℃。上述優選溫度范圍內，本發明的反應可達到較佳的收率。反應的時間可以檢測反應物消耗完為止，一般為0～24小時，較佳的反應時間為1～3小時。

反應結束后，將其反應液用水洗滌，所得有機層用5％的草酸水溶液提取，將草酸水溶液加入活性炭攪拌后過濾，然后用氨水調至堿性，用乙酸乙酯提取產物，濃縮有機層即可得到純度較高的艾司西肽普蘭。

本發明所用試劑和原料均市售可得。