[發明專利]左型精氨酸-葡萄糖-胰島素-氯化鉀組合物及其應用

無效

• 申請號: 201110144009.6
• 申請日: 2011-05-31
• 公開（公告）號: CN102218134A
• 公開（公告）日: 2011-10-19
• 發明（設計）人: 高峰;董玲;劉文沖;付鋒;蔡曉慶;李嘉
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第四軍醫大學
• 主分類號: A61K38/28
• 分類號: A61K38/28;A61P9/10;A61P9/04;A61K33/14;A61K31/7004;A61K31/198
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 陸萬壽

技術領域

本發明屬于缺血性心臟病的防治技術領域，特別涉及左型精氨酸-葡萄糖-胰島素-氯化鉀組合物及其應用。

背景技術

缺血性心臟病是由于冠狀動脈循環改變引起冠狀動脈血流與心肌需求之間不平衡而導致的心肌損害。即在心臟冠狀動脈原有或無動脈粥樣硬化斑塊形成的基礎上，由于冠脈的痙攣或內皮損傷引起的血栓形成使冠脈管腔發生狹窄或閉塞，冠脈的供血與心肌的需血之間發生矛盾，引起心絞痛發作或心肌梗死。流行病學調查缺血性心臟病的發病率逐年增加，隨著人們生活方式的改變該病日益成為危害人類生命健康重要疾病。

心肌缺血早期血管內皮功能障礙引起內皮生成一氧化氮(NO)減少，NO含量的減少加重了心肌的損害。目前考慮應用血管擴張藥改善心肌缺血一般有以下幾種方法：

1)硝酸甘油給藥：口服硝酸甘油，存在明顯的“首過效應”，生物利用度極低，故口服硝酸甘油制劑效果非常差。舌下含服可迅速被口腔黏膜吸收，劑量大于40μg/min時不僅擴張靜脈系統，對動脈阻力血管也起作用。預防心絞痛發作也可應用緩釋劑或藥膜皮膚貼敷。

2)硝酸異山梨酯給藥：有片劑、氣霧劑、緩釋劑、軟膏、靜脈注射劑。該藥同樣有緩釋制劑可減少用藥次數。此外，硝酸異山梨酯口腔噴霧劑，藥物噴在口腔頰黏膜上，可迅速吸收，每按壓2次噴出的藥液相當于含硝酸甘油0.3mg或硝酸異山梨酯5mg的效果。

長期連續應用硝酸酯類藥物可以產生耐藥性和藥物依賴性。機體對硝酸酯類藥物產生的耐藥性僅是部分性的，增加劑量仍然有效；這種耐藥性在停藥數小時后即可消失，再次應用該藥物仍可重新發揮作用。產生耐藥性的機制主要是由于血管平滑肌細胞膜的巰基受體減少，導致平滑肌細胞內NO和cGMP的合成減少造成的。機體對硝酸酯類藥物可以產生藥物依賴性，如果突然停藥，可產生反跳性冠狀動脈痙攣，引起撤藥綜合征，表現為劇烈胸痛，可以發生心肌梗死甚至猝死。故長期使用硝酸酯類藥物，不宜突然停藥。

3)鈣通道拮抗藥給藥：常用的制劑有硝苯地平、地爾硫卓和維拉帕米。硝苯地平對血管平滑肌作用強，能擴張冠狀動脈與外周血管，對心臟傳導系統無明顯影響。擴張血管，降低血壓，引起的反射性交感神經興奮足以抵消其對心肌的負性肌力作用，甚至表現為正性肌力作用，從而改善缺血區心肌收縮功能。地爾硫卓對冠狀動脈及其側支循環血管均有較強的擴張作用，能降低血壓、減慢心率及減小心肌耗氧量，對心肌有直接的負性肌力與負性頻率作用，可延長竇房結與房室結的傳導時間。維拉帕米能擴張外周血管，降低血管阻力，對冠狀動脈的擴張作用較弱，但能抑制因交感神經興奮或麥角新堿引起的冠狀動脈痙攣。能直接抑制心肌產生負性肌力作用，同時抑制竇房結和房室結的興奮性及傳導功能。

葡萄糖-胰島素-氯化鉀(GIK)作為細胞能量代謝調節劑用于輔助治療缺血性心臟病(IHD)已有40余年的漫長歷史。GIK給缺血心肌提供更多能量(葡萄糖)，并由胰島素抑制缺血心肌細胞攝取和利用自由脂肪酸、促進心肌細胞攝取和利用葡萄糖，最終促進缺血心肌的功能恢復。近年的臨床試驗反復證實，GIK可顯著降低急性心肌梗死(AMI)患者的死亡率；新近對胰島素(一種經典激素)作用機制的研究表明，胰島素除促進細胞能量代謝及蛋白質合成外，還可激活細胞“生存信號(survival?signaling)”系統，抗損傷、抗凋亡、促進細胞修復和生存。

在治療缺血性心臟病中早期使用GIK注射液可以顯著的降低病人的死亡率，減少梗死心肌面積和心肌細胞的凋亡。其中重要的機制是GIK中的胰島素通過激活心肌細胞生存信號途徑“AKt-eNOS-NO”保護心臟、抗心肌損害。同時以往的研究發現GIK還可以促進eNOS合酶的活性，增強心臟的保護作用。

發明內容

本發明解決的問題在于提供一種左型精氨酸-葡萄糖-胰島素-氯化鉀組合物及其應用，通過增加血清當中的NO，減輕心肌細胞的損害，降低缺血性心臟病引起的心肌損傷、心臟凋亡和心臟功能障礙。

本發明是通過以下技術方案來實現：

左型精氨酸-葡萄糖-胰島素-氯化鉀組合物，其特征在于，以水作為溶劑，包含質量濃度為5～10％的葡萄糖、25～50IU/L的胰島素、40～100mmol/L的氯化鉀和1～50g/L的左型精氨酸。

所述的左型精氨酸-葡萄糖-胰島素-氯化鉀組合物應用于抗缺血心臟損傷或抗心衰藥物的制備。

所述的的左型精氨酸-葡萄糖-胰島素-氯化鉀組合物應用于抗缺血心臟損傷的治療性藥物或防護性藥物的制備。

與現有技術相比，本發明具有以下有益的技術效果：