[發(fā)明專利]用作蛋白聚糖酶調(diào)節(jié)劑的化合物及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110143591.4
• 申請(qǐng)日: 2011-05-31
• 公開（公告）號(hào): CN102276546A
• 公開（公告）日: 2011-12-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 丁克;彭麗潔;段磊;沈夢(mèng)婕;李迎君;嚴(yán)佳杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院
• 主分類號(hào): C07D271/10
• 分類號(hào): C07D271/10;C07D413/12;A61K31/4245;A61K31/4439;A61K31/4725;A61K31/4709;A61P19/02
• 代理公司: 廣州華進(jìn)聯(lián)合專利商標(biāo)代理有限公司 44224
• 代理人: 萬志香;曾旻輝

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地涉及具有一類用作蛋白聚酶調(diào)節(jié)劑的化合物，及含有這種化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物在制備藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是一種以關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性破壞為主要特點(diǎn)的慢性關(guān)節(jié)病，是中老年人最常見的關(guān)節(jié)疾病。隨著社會(huì)的老齡化，骨性關(guān)節(jié)炎的患病率逐年升高。僅在美國(guó)就有十分之一的人口受到骨性關(guān)節(jié)炎困擾，80％的患者有一定程度的自主活動(dòng)受限，25％的患者生活不能自理，每年造成直接經(jīng)濟(jì)損失約600億美元。我國(guó)人群中膝關(guān)節(jié)的骨性關(guān)節(jié)炎患病率為9.56％。70歲以上者超過80％。骨關(guān)節(jié)炎是導(dǎo)致老年人喪失生活自理能力的主要病因之一，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。因此，針對(duì)這類疾病發(fā)現(xiàn)新的藥靶并開發(fā)新型的治療性藥物具有重大的社會(huì)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制研究目前已經(jīng)成為熱點(diǎn)，其主要病理學(xué)特征是關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular?matrixc，ECM)的降解。關(guān)節(jié)軟骨主要由散在分布的軟骨細(xì)胞和大量的基質(zhì)組成，軟骨細(xì)胞只占很小一部分，基質(zhì)是軟骨組織完成其獨(dú)特生理學(xué)功能的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。軟骨基質(zhì)的主要由II型膠原蛋白(collagen)和蛋白聚糖(proteoglycan)組成，它們占正常軟骨干重的90％左右。II型膠原和其它膠原構(gòu)成關(guān)節(jié)軟骨的網(wǎng)狀骨架，蛋白聚糖與透明質(zhì)酸相互交聯(lián)形成毛刷樣結(jié)構(gòu)，將軟骨細(xì)胞深埋其中。因?yàn)榈鞍拙厶呛写罅坑H水基團(tuán)所以其毛刷樣結(jié)構(gòu)可以蘊(yùn)含大量的水，從而保證了關(guān)節(jié)軟骨具有很好的彈性和抗壓性，可以承受體重的巨大壓力。關(guān)節(jié)軟骨外的基質(zhì)總是處于合成與降解代謝的動(dòng)態(tài)平衡之中，對(duì)于維持關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和功能起著非常重要的作用。在骨關(guān)節(jié)疾病早期，蛋白聚糖降解，破壞了軟骨基質(zhì)的功能和結(jié)構(gòu)的完整性，使軟骨失去了彈性和抗負(fù)荷性能，最終導(dǎo)致了不可逆轉(zhuǎn)性的關(guān)節(jié)功能喪失。

蛋白聚糖是一種有多個(gè)功能域的模板蛋白聚糖，其核心蛋白由3個(gè)球形區(qū)域(G1、G2、G3)組成。每個(gè)域都含有半胱氨酸殘基并以氫鍵連接，G1和G2由球間域分隔，G2和G3問有糖胺聚糖(GAG)附著區(qū)，GAG附著區(qū)中富含硫酸軟骨素(CS)和硫酸角質(zhì)素(KS)。研究表明：蛋白聚糖酶(Aggrecanase)是參與蛋白聚糖降解的主要蛋白酶，且這一降解過程主要發(fā)生在骨性關(guān)節(jié)炎病變?cè)缙?相關(guān)文獻(xiàn)：Tortorella?MD，J?Biol?Chem，2000，275(24)，18566-18573；Kuno?K，F(xiàn)EBS?Lett，2000，478，241-245)。蛋白聚糖核心蛋白球間區(qū)域Glu³⁷³-Ala³⁷⁴位點(diǎn)是蛋白聚糖酶的作用部位，且該位點(diǎn)是蛋白聚糖降解的關(guān)鍵部位。此外，蛋白聚糖酶還可作用于核心蛋白富集區(qū)中CS-2區(qū)域的4個(gè)位點(diǎn)，即Glu¹⁵⁴⁵-Gly¹⁵⁴⁶、Glu¹⁷¹⁴-Gly¹⁷¹⁵、Glu¹⁸¹⁹-Ala¹⁸²⁰和Glu¹⁹¹⁹-Leu¹⁹²⁰，逐步將完整的蛋白聚糖水解成小的片段。

蛋白聚糖酶是近年來最新克隆分離出的酶類，屬于帶有凝血酶敏感蛋白樣模體的裂解素和金屬蛋白酶(A?Disintegrin?and?Metalloproteinase?with?Thrombospondin?motifs，ADAMTS)家族成員。軟骨中主要存在兩類蛋白聚糖酶，即aggrecanase-1和aggrecanase-2，它們均屬于ADAMTS家族成員，因此又被分別稱為ADAMTS-4和ADAMTS-5。

體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)：抑制蛋白聚糖酶的活性，可有效防止骨關(guān)節(jié)炎過程中軟骨蛋白聚糖的降解，阻止軟骨退變(相關(guān)文獻(xiàn)：Malfait?AM，J?Biol?Chem，2002，277(25)，22201～22208；Glasson?SS，Nature，2006，434(7033)，644～648；Majumdar?MK，Arthritis?Rheum，2007，56(11)，3670～3674)。因此，蛋白聚糖酶的小分子抑制劑，能延緩和阻止軟骨蛋白聚糖的降解，可以用于骨關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，大骨節(jié)病等骨關(guān)節(jié)疾病的治療。

本發(fā)明涉及具有式(I)結(jié)構(gòu)特征的谷氨酸衍生物類化合物。該類化合物可有效抑制aggrecanase-1和aggrecanase-2活性，是一類新型的蛋白聚糖酶抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容