[發明專利]一種吡喹酮衍生物及其制備和應用

有效

• 申請號: 201110142538.2
• 申請日: 2011-05-30
• 公開（公告）號: CN102276632A
• 公開（公告）日: 2011-12-14
• 發明（設計）人: 夏朝明;喬春華;仇思婕;段文文;趙越
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;A61K31/4985;A61P33/12
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 陶海鋒

技術領域

本發明屬于抗血吸蟲藥物，涉及一種可用作抗血吸蟲的吡喹酮衍生物。

背景技術

血吸蟲病是由于人或哺乳動物感染了血吸蟲所引起的一種疾病，嚴重危害人類健康。血吸蟲每年造成2億人感染血吸蟲病，7.79億人有感染危險，28萬人死亡和超過兩千萬的發病率。盡管全球動用了很多的資源控制血吸蟲病的發生，血吸蟲病還是不斷的傳播到新的地區。據建國初期統計，我國的血吸蟲病分布在江蘇、浙江、上海、安徽等12個省（市），共有釘螺面積148億平方米，累計感染者達1160萬例，受威脅人口在1億以上。經過60多年的有效防治，我國的血吸蟲病已得到有效控制，但近年來由于生物、自然、政策保障等因素變化較大，一些地方已達血吸蟲病傳播控制和傳播阻斷的地區重新出現疫情回升，各地輸入性血吸蟲病病例增加，引起了政府的高度關注。國家已于2004年將其列為乙類傳染病，與傳染性非典型肺炎、艾滋病處于同等重要的防治位置。

1975年，Seubert等人合成了吡喹酮，德國E-Merck和Bayer兩藥廠成功開發出該藥品，其結構式如下所示：

。吡喹酮對血吸蟲、吸蟲和絳蟲都有殺滅作用，具有抗蟲譜廣、療效高、毒性低、療程短及使用方便等優點，是治療血吸蟲病的首選藥物，也是目前治療日本血吸蟲病的唯一特效藥，雖然從上世紀70年代開始使用，但其確切的作用機制一直不是很清晰。

目前，化療仍然是控制血吸蟲病的主要手段。吡喹酮的長期、大量使用可能導致血吸蟲對該藥的敏感性下降，甚至于出現抗藥性。特別值得注意的是九十年代實驗室成功地誘導出曼氏血吸蟲產生吡喹酮抗性后，在非洲和南美洲一些曼氏血吸蟲病流行區陸續出現了對吡喹酮不敏感地理株、吡喹酮療效差或治療無效的現象。而且，吡喹酮治療其他吸蟲療效降低的現象也有報道，盡管尚無足夠的證據表明這些流行區的地理株對吡喹酮產生了抗性，但已向人們敲響警鐘，尤其是吡喹酮是治療日本血吸蟲的唯一特效藥，過分依賴吡喹酮單一藥物治療日本血吸蟲病顯然存在產生抗性的潛在危險，有必要尋找交替或替代使用的藥物。因此，積極研究新的高效、低毒能替代吡喹酮的新型抗血吸蟲藥物對血防工作具有十分重要的意義。

有研究表明中藥青蒿素及其衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯對童蟲期的血吸蟲有殺滅作用，因此具有較好的預防效果。將蒿甲醚或青蒿琥酯與吡喹酮兩種藥物合用抗血吸蟲的效果比單一用藥的效果更好，這種治療方法已經在動物實驗和臨床實驗中被證實。研究發現，青蒿素及其衍生物的抗血吸蟲主要是分子中的氧-氧橋結構單元為藥效團，宿主內的鐵紅素將過氧鍵斷裂，青蒿素類化合物與血紅素生成共價加成產物，從而起到抗血吸蟲的作用。

現有技術中沒有關于將青蒿素中的過氧橋藥效團與吡喹酮通過共價鍵構建在一個有機分子的報道；而且，即使將青蒿素中的過氧橋藥效團與吡喹酮構建在一個有機分子后所得化合物也不一定具有抗血吸蟲作用。

發明內容

本發明的發明目的是提供一種吡喹酮衍生物，將青蒿素中的過氧橋藥效團與吡喹酮構建在一個有機分子中，使所得吡喹酮衍生物對血吸蟲的童蟲和成蟲同時具有殺滅作用。

為達到上述發明目的，本發明采用的技術方案是：一種吡喹酮衍生物，所述吡喹酮衍生物的結構式為：

或；

式中，n=0～4，X為O或NH。

優選的技術方案中，所述吡喹酮衍生物為或；最優選的技術方案中，所述吡喹酮衍生物為。

上述技術方案中，所述吡喹酮衍生物的制備方法為：將青蒿素衍生物中的一種和10-羥基吡喹酮或10-氨基吡喹酮中的一種通過縮合脫水反應制備得到吡喹酮衍生物，其中，所述青蒿素衍生物為：

或；其中，可以通過商品化的青蒿琥酯根據現有技術中羧酸碳鏈延長的方法制備得到。

?上述吡喹酮衍生物的制備方法中，所述縮合脫水反應中，具體是青蒿素衍生物的羧基基團中的羥基和10-羥基吡喹酮或10-氨基吡喹酮中的羥基或氨基反應。

上述吡喹酮衍生物的制備方法具體包括以下步驟：

(1)將青蒿素衍生物中的一種、10-羥基吡喹酮或10-氨基吡喹酮中的一種，碳二亞胺EDC、?1-羥基苯并三唑HOBt?、三乙胺Et₃N溶解在N,N-二甲基甲酰胺DMF中，混合物在室溫下攪拌4-8小時；