[發(fā)明專利]10-羥基吡喹酮的制備及其作為抗血吸蟲藥物的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110142534.4
• 申請日: 2011-05-30
• 公開（公告）號: CN102285985A
• 公開（公告）日: 2011-12-21
• 發(fā)明（設計）人: 喬春華;夏朝明;段文文;仇思婕;趙越
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4985;A61P33/12
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 陶海鋒

技術領域

本發(fā)明屬于藥物發(fā)現(xiàn)領域，涉及一種吡喹酮衍生物制備方法和抗血吸蟲病藥物的應用。

背景技術

血吸蟲病是由于人或哺乳動物感染了血吸蟲所引起的一種疾病，嚴重危害人類健康。血吸蟲每年造成2億人感染血吸蟲病，7.79億人有感染危險，28萬人死亡和超過兩千萬的發(fā)病率。盡管全球動用了很多的資源控制血吸蟲病的發(fā)生，血吸蟲病還是不斷的傳播到新的地區(qū)。據(jù)建國初期統(tǒng)計，我國的血吸蟲病分布在江蘇、浙江、上海、安徽等12個省（市），共有釘螺面積148億平方米，累計感染者達1160萬例，受威脅人口在1億以上。經(jīng)過60多年的有效防治，我國的血吸蟲病已得到有效控制，但近年來由于生物、自然、政策保障等因素變化較大，一些地方已達血吸蟲病傳播控制和傳播阻斷的地區(qū)重新出現(xiàn)疫情回升，各地輸入性血吸蟲病病例增加，引起了政府的高度關注。國家已于2004年將其列為乙類傳染病，與傳染性非典型肺炎、艾滋病處于同等重要的防治位置。

1975年，Seubert等人合成了吡喹酮，德國E-Merck和Bayer兩藥廠成功開發(fā)出該藥品，其結構式如下所示：

。

吡喹酮對血吸蟲、吸蟲和絳蟲都有殺滅作用，具有抗蟲譜廣、療效高、毒性低、療程短及使用方便等優(yōu)點，是治療血吸蟲病的首選藥物，也是目前治療日本血吸蟲病的唯一特效藥

目前，化療仍然是控制血吸蟲病的主要手段，但是長期、大量使用吡喹酮可能導致血吸蟲對該藥的敏感性下降，甚至于出現(xiàn)抗藥性。特別值得注意的是九十年代實驗室成功地誘導出曼氏血吸蟲產生吡喹酮抗性后，在非洲和南美洲一些曼氏血吸蟲病流行區(qū)陸續(xù)出現(xiàn)了對吡喹酮不敏感地理株、吡喹酮療效差或治療無效的現(xiàn)象。而且，吡喹酮治療其他吸蟲療效降低的現(xiàn)象也有報道，盡管尚無足夠的證據(jù)表明這些流行區(qū)的地理株對吡喹酮產生了抗性，但已向人們敲響警鐘，尤其是吡喹酮也是治療日本血吸蟲的唯一特效藥，在亞洲存在血吸蟲病的各個國家中，過分依賴單一藥物吡喹酮治療日本血吸蟲病顯然存在產生抗性的潛在危險，有必要尋找交替或替代使用的藥物。

因此，積極研究新的高效、低毒能替代吡喹酮的新型抗血吸蟲藥物對血防工作具有十分重要的意義。

在吡喹酮分子基礎上進行衍生化的報道很少，吡喹酮推向市場的原始專利申請（美國專利：US?patent?4001411,?Merck?1977;?German?patent?DT?2362539,1975;?US?patent?4051243,?Merck1977;?German?patent?DT?2504250,?1976）中尤其沒有提到在芳香環(huán)上的修飾。2007年發(fā)表在Bioorg.Med.Chem.Lett.上的一篇文章報道了對芳香環(huán)進行硝基，氨基化的修飾。硝基化的衍生物顯示沒有抗血吸蟲活性，氨基化的衍生物顯示生物活性較吡喹酮差。本發(fā)明提供一種全新的吡喹酮芳香環(huán)10位羥基化衍生物。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是提供一種吡喹酮衍生物作為新的抗血吸蟲藥物。

為達到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術方案是：一種吡喹酮衍生物，所述吡喹酮衍生物為10-羥基吡喹酮，其化學結構式如下所示：

。

上述吡喹酮衍生物是以吡喹酮的結構為基礎，在芳環(huán)10位上進行羥基衍生化改造而得，經(jīng)體外和體內試驗表示，該吡喹酮衍生物具有抗血吸蟲作用，相對于吡喹酮而言，該化合物對血吸蟲成蟲和童蟲都顯示良好的殺蟲效果，而吡喹酮只對成蟲有效。因此該化合物可以用作抗血吸蟲的新藥。

上述10-羥基吡喹酮的制備方法為：

(1)?制備化合物；?

(2)?將步驟(1)所得化合物的氨基通過重氮化然后水解形成酚羥基，即制得所述10-羥基吡喹酮。

上述技術方案中，步驟(1)制備化合物的方法可參見Bioorg.Med.Chem.Lett.,?2007,?17,?4154-4157。

上述技術方案中，步驟(2)具體包括：將步驟(1)制備的化合物溶于體積分數(shù)1-6%的稀H₂SO₄中，然后在5℃以下滴加亞硝酸鈉水溶液，攪拌1-2.5小時，進行重氮化反應；然后將混合物倒入沸騰的體積分數(shù)1-6%的稀H₂SO₄中，再回流攪拌1-2小時，進行水解反應；最后冷卻反應體系到室溫，用碳酸氫鈉溶液中和至中性，然后經(jīng)萃取、干燥、除去有機溶劑、柱層析分離得到10-羥基吡喹酮。

本發(fā)明同時要求保護上述吡喹酮衍生物10-羥基吡喹酮在制備抗血吸蟲病的藥物中的應用。