[發(fā)明專利]沙坦聯(lián)苯及其衍生物的合成方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110141909.5
• 申請(qǐng)日: 2011-05-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102295577A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-12-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 戴惠芳;李劍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C253/30
• 分類號(hào): C07C253/30;C07C255/50
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 陸飛;盛志范

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗高血壓藥關(guān)鍵中間體沙坦聯(lián)苯及其衍生物的合成方法。

背景技術(shù)

沙坦聯(lián)苯是一種重要的醫(yī)藥中間體，廣泛應(yīng)用于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ATII）沙坦類藥物的合成。目前市場(chǎng)上以沙坦聯(lián)苯為中間體的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑主要有厄貝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、奧美沙坦、普拉沙坦、替米沙坦等藥物品種。因其具備降壓穩(wěn)定、副作用輕、與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用性好等特點(diǎn)，在未來(lái)10-20年中將有巨大市場(chǎng)潛力。

目前，市場(chǎng)上普遍采用的生產(chǎn)聯(lián)苯類藥物中間體的偶聯(lián)反應(yīng)是1993年歐洲專利566?468描述的以及1998年吳曉明等報(bào)道的格氏偶聯(lián)方法。該方法原料制備困難,穩(wěn)定性差,?收率不高；另1993年歐洲專利470?794描述的有機(jī)錫烷與鹵代烴的偶聯(lián)方法,?顯然有機(jī)錫烷毒性太大,?難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)；1992年歐洲專利470?795以及1993年的WO?310?106等專利描述的雖是以硼烷進(jìn)行的Suzuki偶聯(lián),?但使用的催化劑是價(jià)格昂貴的有機(jī)金屬鈀催化劑,?催化劑難以回收,?從而限制了工業(yè)生產(chǎn)的應(yīng)用

利用Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)生產(chǎn)聯(lián)苯類藥物中間體是較為理想的方法，該反應(yīng)條件溫和，官能團(tuán)兼容性好，受空間位阻小，收率高，選擇性好。該反應(yīng)所利用的原料芳基硼酸具有經(jīng)濟(jì)易得，對(duì)熱和濕穩(wěn)定，毒性小的優(yōu)點(diǎn)，反應(yīng)可在含水溶劑中進(jìn)行。負(fù)載型非均相催化劑，可通過(guò)簡(jiǎn)單過(guò)濾加以回收重復(fù)套用，不需要配體、對(duì)氧氣穩(wěn)定，催化活性高，極大地降低了生產(chǎn)成本，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)操作，有利于工業(yè)化應(yīng)用,?成為醫(yī)藥工業(yè)研究的熱點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)不足從而提供一種操作簡(jiǎn)單、收率高、純度高的沙坦聯(lián)苯及其衍生物的合成方法。

本發(fā)明提供的沙坦聯(lián)苯及其衍生物的合成方法，是以式（Ⅱ）所示鄰位鹵代苯腈或其衍生物與式(Ⅲ）所示對(duì)甲基苯硼酸或其衍生物在D296陰離子交換樹(shù)脂負(fù)載的納米鈀(D296Pd)催化劑的催化下，在堿性條件下，于溶劑中25℃-120℃反應(yīng)1～24小時(shí)，得到產(chǎn)物；產(chǎn)物經(jīng)分離、純化，即得到所述沙坦聯(lián)苯及其衍生物（見(jiàn)式(I)所示），收率>87%。其反應(yīng)方程式為：

（Ⅱ）??????????????????????????????(Ⅲ）?????????????????????????????????????????????（I）

式中R₁選自氫，苯環(huán)上任何位置取代C₁~C₆烷基，C₃~C₆環(huán)烷基，C₂~C₆烯基，芳基或取代芳基，鹵素。R₂選自氫，苯環(huán)上任何位置取代C₁~C₆烷基，C₃~C₆環(huán)烷基，C₂~C₆烯基，芳基或取代芳基，鹵素。R₃選自甲基,甲酰基,甲醛基,甲羧基,羥甲基,氯甲基,?溴甲基,碘甲基。?X為F、Cl、Br或I。

本發(fā)明中，所述反應(yīng)用的溶劑為水，或者以下一種有機(jī)溶劑或兩種以上有機(jī)溶劑任意比例混合，或者以下一種有機(jī)溶劑或兩種以上任意比例的混合溶劑再與水以任意比例混合：甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、異丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氯苯、二甲苯。所述溶劑的總質(zhì)量用量最佳為鄰氯苯腈及其衍生物質(zhì)量的20～50倍。

本發(fā)明中，鄰位鹵代苯腈或其衍生物：對(duì)甲基苯硼酸或其衍生物：堿：D296陰離子交換樹(shù)脂負(fù)載的納米鈀催化劑的物質(zhì)的量比為1:?1～2?:1～4：0.0001～0.1，優(yōu)選物質(zhì)的量比為1:?1～1.2?:1～2：0.05～0.1。

本發(fā)明中，所述的D296陰離子交換樹(shù)脂負(fù)載的納米鈀催化劑是以商品化的具有－NMe₃Cl，－NMe₂功能基的強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂作為催化劑鈀的載體，粒度為50～180目。先將陰離子交換樹(shù)脂在甲醇中溶脹，再將鈀金屬絡(luò)合離子PdCl₄^2－交換于離子交換樹(shù)脂上，加入還原劑（如NaBH₄還原劑），制得金屬納米鈀顆粒。分散鈀顆粒直徑<100nm。其結(jié)構(gòu)如A所示，該催化劑具有很好的催化效果，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，催化劑可定量回收。?

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