[發明專利]一種制備鹽酸吉西他濱凍干粉針的方法

有效

• 申請號: 201110140792.9
• 申請日: 2011-05-27
• 公開（公告）號: CN102793677A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 吳應純;王浩;胡顯剛;翁益明
• 申請（專利權）人: 重慶萊美藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/7068;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 逯長明

技術領域

本發明涉及藥物制劑學領域，具體的說是涉及一種制備鹽酸吉西他濱凍干粉針的方法。

背景技術

鹽酸吉西他濱是一種人工合成的新型二氟核苷類抗代謝抗腫瘤藥，主要作用于DNA合成期的腫瘤細胞，即S期細胞，在一定條件下，可以阻止G1期向S期的進展，適用于局部晚期或已轉移的非小細胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實體腫瘤。

鹽酸吉西他濱穩定性較差，在水溶液中很不穩定，易分解。據研究報道鹽酸吉西他濱在0.1N鹽酸溶液中于40℃條件下放置四周，溶液中鹽酸吉西他濱的含量僅為86％；在0.1N氫氧化鈉的堿性條件下于40℃條件下放置四周，溶液中鹽酸吉西他濱的含量僅為72％，因此目前上市的鹽酸吉西他濱制劑均為凍干粉針，以防止鹽酸吉西他濱分解。

然而，鹽酸吉西他濱在常規的真空冷凍干燥過程中容易脫掉鹽酸，鹽酸丟失后，游離的吉西他濱在復溶過程中會析出，產生丁達爾現象，從而使得復溶后的溶液出現乳光，澄清度難以滿足合格要求。因此目前鹽酸吉西他濱的凍干多采用分段凍干工藝。

專利CN200910032906.0公開了的鹽酸吉西他濱的凍干工藝，該工藝采用分段預凍工藝。但該凍干工藝并未嚴格控制升華干燥的條件，使鹽酸吉西他濱容易在升華階段發生脫鹽酸問題。而且該工藝條件關鍵參數均設定為設備調節值，根據該工藝制備鹽酸吉西他濱凍干粉針產品對設備依賴性過強，而且很難保證產品質量的穩定性。專利CN200910305291.4公開了一種鹽酸吉西他濱的凍干方法，該方法采用分段升華，分為-20℃和0℃兩個階段升華。由于-20℃遠低于共晶點溫度，干燥效率較低，因此該方法同時控制升華階段真空度為3～9pa，以提高干燥效率。然而該真空度很高，水分抽取強度很大，容易使鹽酸吉西他濱丟失鹽酸，導致制備鹽酸吉西他濱凍干粉針產品澄清度不合格。因此制備符合用藥標準的鹽酸吉西他濱凍干粉針，凍干工藝是一大難關。

發明內容

有鑒于此，本發明目的是針對現有技術中的凍干工藝制備的鹽酸吉西他濱凍干粉針復溶后澄清度差的問題，提供一種制備鹽酸吉西他濱凍干粉針的方法，以克服現有技術的缺陷，制備復溶性好、澄清度高、滿足用藥要求的鹽酸吉西他濱凍干粉針產品。

為實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案：

一種制備鹽酸吉西他濱凍干粉針的方法，其特征在于，包括：

步驟1、鹽酸吉西他濱注射液在-45～-35℃下預凍2～6h；

步驟2、在10～30Pa的真空度下，以0.1～0.2℃/min的速率升溫至-15～-10℃，干燥12～18h；

步驟3、以0.5～1.5℃/min的速率升溫至18～25℃，在15～30Pa的真空度下干燥3～7h。

優選的，步驟1所述預凍為在-42～-38℃下預凍3～5h。

優選的，步驟1所述預凍為在-40℃下預凍4h。

優選的，步驟2在20～30Pa的真空度下升溫。

優選的，步驟2所述升溫為以0.15℃/min的速率升溫至-13℃。

優選的，步驟2所述干燥為在15～30Pa的真空度下干燥15h。

優選的，步驟3所述升溫為以1.0℃/min的速率升溫至20℃。

優選的，步驟3所述干燥為在20～30Pa的真空度下干燥5h。

從上述的技術方案可以看出，本發明提供的一種制備鹽酸吉西他濱凍干粉針的方法，采用一次預凍和分段干燥工藝進行凍干，各干燥階段均選用合適的真空度與溫度相配合，避免了高真空度鹽酸吉西他濱脫鹽酸、低真空度干燥效率低的問題，同時各干燥階段分別采用不同的速率緩慢升溫，避免升溫速度過快造成鹽酸吉西他濱脫酸問題。與現有技術相比，本發明所述制備方法操作簡單、凍干時間短、干燥溫度低，制得的鹽酸吉西他濱凍干粉針產品外觀結構質量好、復溶性好，復溶溶液澄清透明、未見乳光，有關物質含量低、質量安全可靠，適合鹽酸吉西他濱凍干粉針的制備，可廣泛應用于鹽酸吉西他濱凍干粉針的規模化生產。

具體實施方式

本發明實施例公開了一種制備鹽酸吉西他濱凍干粉針的方法。本領域技術人員可以借鑒本文內容，適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明。本發明的方法已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和范圍內對本文所述的方法進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。

為實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案：