[發明專利]一種炔雌醇原料藥雜質及其制法和作為標準品的用途

有效

• 申請號: 201110140159.X
• 申請日: 2011-05-27
• 公開（公告）號: CN102796158A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 王冬梅;李靜雅;鄭焱;胡彪;田衛學;吳松
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00;G01N30/02
• 代理公司: 北京三高永信知識產權代理有限責任公司 11138
• 代理人: 張正星

技術領域

本發明涉及避孕藥炔雌醇合成工藝中一種新的有關物質及其合成方法，屬于藥物化學領域，

背景技術

炔雌醇(Ethinylestradiol)是一種性激素類藥物，臨床主要用作抑制排卵藥，還用于小兒隱睪癥及雄激素過多、垂體腫瘤等。其化學名為3-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-17-醇：

炔雌醇對下丘腦的垂體有正、負反饋作用，小劑量可刺激促性限速分泌；大劑量則抑制其分泌，從而抑制卵巢的排卵，達到抗生育作用。本品能刺激垂體合成和釋放促性腺激素(FSH和LH)，促性腺激素則刺激性腺釋放性激素。下丘腦分泌促性腺激素釋放素受多種因素的調控，其中包括循環中的性激素。單劑使用時能增加循環中的性激素；連續使用可致腺垂體中促性腺激素釋放素受體下調，從而減少性激素的分泌。

歐洲藥典規定需要控制炔雌醇有關物質主要有四個，有關物質A(4717-38-8)，有關物質B(1231-96-5)，有關物質C(1229214-45-2)，有關物質D(1229214-50-9)，他們的所表示的結構式分別為：

本發明提到的雜質3-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-(3-羥基-3-甲基丁炔基-1-基)-17-醇在EP和USP中均未收錄，經Scifinder數據庫全面檢索，目前國內外關于炔雌醇的專利及期刊文獻，均未有該種物質及其合成方法的報道，所以該物質的研究是一個創新的技術領域。

本發明提供了一種經濟、簡便、環保的制備炔雌醇工藝中一種新的有關物質標準品的合成方法，并且該化合物可以作為炔雌醇生產工藝中一種雜質的標準品使用。

發明內容

本發明的要解決的技術問題是提供一種在炔雌醇生產工藝中發現的一種新的有關物質，并且提供了一條經濟、簡便、環保的該有關物質的合成方法，以及其作為炔雌醇生產工藝中有關物質的標準品，用于控制炔雌醇質量的用途。

本發明發現的有關物質，化學名稱為3-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-(3-羥基-3-甲基丁炔基-1-基)-17-醇，結構如式I所示：

本發明還提供了式I所示化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：將3-甲基-1-丁炔-3-醇溴化鎂與雌酚酮反應，得到該化合物；

所述的3-甲基-1-丁炔-3-醇溴化鎂是通過烷基鹵化鎂與3-甲基-1-丁炔-3-醇進行格氏交換而制備獲得。

所述的烷基鹵化鎂中烷基選自1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷烴。優選的烷基鹵化鎂中烷基選自烷基為1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷烴。更優選的烷基鹵化鎂選自溴乙烷、溴代異丙烷。

上述反應中，3-甲基-1-丁炔-3-醇溴化鎂與雌酚酮的投料比為2∶1-10∶1。

上述反應中，優選使用醚或烴類作為反應溶劑。優選的反應溶劑選自無水四氫呋喃、乙醚。

本發明還提供了本發明化合物的用途，即作為炔雌醇生產工藝中作為一種雜質檢測的標準品的應用。

具體實施方式

以下通過炔雌醇有關物質的優選實施例具體說明本發明的各個方面和特征。本領域的技術人員應該理解，這些實施例只是用于說明目的，而不限制本發明的范圍。本發明的保護范圍只受權利要求書的限制。在不背離權利要求書范圍的條件下，本領域的技術人員可以對本發明的各個方面進行各種修改和改進，這些修改和改進也屬于本發明的保護范圍。另外，需要注意的是，除非特別指明，下面實施例中所用的各種材料和試劑都是本領域中常用的材料和試劑，可以通過常規的商業途徑獲得；所用方法均為本領域技術人員公知的常規方法。

¹H?NMR譜用Varian?Mercury-300核磁譜儀測定，采用DMSO做溶劑，內標為TMS；質譜使用Autospec-UltimaETOF質譜儀測定，采用電噴霧離子化方式。雌酚酮(由紫竹藥業提供)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(阿法埃莎化學有限公司)100ml裝、溴乙烷(北京化學試劑公司)500ml裝、溴代異丙烷(北京化學試劑公司)500ml裝、鎂(國藥集團化學試劑有限公司)250g裝。