[發明專利]一種紫杉醇混合膠束制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201110139712.8
• 申請日: 2011-05-27
• 公開（公告）號: CN102198084A
• 公開（公告）日: 2011-09-28
• 發明（設計）人: 李凌冰;李娜
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/337;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 楊琪

技術領域

本發明涉及一種紫杉醇混合膠束制劑及其制備方法。

背景技術

紫杉醇(paclitaxel，1)廣泛用于卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、頭頸部癌、結腸癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤及卡波肉瘤的治療。紫杉醇水中溶解度僅6mg/L，增加其溶解度是紫杉醇制劑的首要問題。目前，臨床主要使用紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油-乙醇(1∶1)注射劑，藥物濃度可達6mg/mL，使用時再用生理鹽水或5％葡萄糖溶液稀釋。但聚氧乙烯蓖麻油易引起患者的過敏反應，因此使用前先要進行抗過敏處理。另外，聚氧乙烯蓖麻油易使聚氯乙烯輸液袋及輸液導管中的增塑劑鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯釋出，導致過敏。因此，需考慮避免或減少使用聚氧乙烯蓖麻油，以減少不良反應的發生(見參考文獻：梁慧君，等，應用混合膠束制備紫杉醇注射液.中國醫藥工業雜志，2008，39(4)：258-260)。

膠束是一種熱力學穩定體系，其在藥學中長期用于難溶性藥物的增溶，近年來已經成為給藥系統研究的熱點。膠束作為藥物載體，可以用于提高藥物穩定性，延緩釋放，提高藥效，降低毒性及通過增強穿透與滯留效應(EPR效應)達到被動靶向的作用。混合膠束為兩種或多種表面活性劑按一定比例混合而得的膠束體系，穩定性高于單組分膠束。

天然磷脂具有無毒、無免疫原性、生物相容性好等優點，已經廣泛應用于臨床。磷脂為兩親性表面活性劑，也是生物細胞膜的重要組成成分，具有較強的增溶乳化能力，其作為藥物制劑及給藥體系正步入研究與應用的新階段。

聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(TPGS)是一種維生素E的水溶性衍生物，由維生素E琥珀酸和聚乙二醇酯化而成，能完全溶于水形成澄清透明溶液。分子中既有親脂基團，又有親水基團，具有較低的臨界膠束濃度。TPGS可以作為難溶性藥物的載體，能使難溶性藥物的溶解性和滲透性大大增強。此外，毒理學研究表明，TPGS作為維生素E營養補充劑或作為藥用輔料應用時是很安全的，因此已載入《美國藥典》(見參考文獻：于永新，等.聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯應用進展.沈陽藥科大學學報，2006，23(6)：407-412)。

發明內容

針對上述現有技術，本發明提供了一種紫杉醇混合膠束溶液制劑，其制備方便，療效好，穩定，毒副作用低。

本發明是通過以下技術方案實現的：

一種紫杉醇混合膠束制劑，是由以下組分組成的：聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯100～300毫克，磷脂0～50毫克，無水乙醇0.5毫升，紫杉醇6毫克。是通過以下制備方法得到的：將聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯溶解在無水乙醇中，或：將聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯和磷脂溶解在無水乙醇中，然后加入紫杉醇，攪拌溶解，用0.22微米微孔濾膜過濾，即得。

優選的，所述磷脂為甘油磷脂或其衍生物，或鞘磷脂或其衍生物。甘油磷脂是由甘油、脂肪酸、磷酸和一分子氨基醇組成的磷脂。鞘磷脂是由鞘氨醇代替了甘油得到的磷脂。甘油磷脂分子中依照氨基醇的不同，可分別包括磷脂酰膽堿(PC，卵磷脂)(來源有大豆、腦、精液、腎上腺、紅細胞、蛋黃)、磷脂酰乙醇胺(腦磷脂，PE)、磷脂酰絲氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰甘油(PG)及心磷脂等。優選的，選用磷脂酰膽堿(卵磷脂)。

一種紫杉醇混合膠束制劑的制備方法：將聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯溶解在無水乙醇中，或：將聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯和磷脂溶解在無水乙醇中，然后加入紫杉醇，攪拌溶解，用0.22微米微孔濾膜過濾，即得，裝入西林瓶中。

本發明采用聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯與天然磷脂構成混合膠束，其穩定性好，毒副作用小，制備方法簡單易行，具有極好的應用前景。與現有技術相比較，替代了原有處方中的聚氧乙烯蓖麻油，極大降低了紫杉醇注射劑的毒副反應，在保證溶解度的前提下，極大提高了注射劑的安全性。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步的說明。

實施例1制備紫杉醇混合膠束注射劑

將250毫克聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯溶解在0.5毫升無水乙醇中，然后將6毫克紫杉醇加入溶液中攪拌溶解，使用0.22微米微孔濾膜過濾上述溶液，裝入西林瓶中。

實施例2制備紫杉醇混合膠束注射劑

將200毫克聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯與20毫克卵磷脂溶解在0.5毫升無水乙醇中，然后將6毫克紫杉醇加入溶液中攪拌溶解，使用0.22微米微孔濾膜過濾上述溶液，裝入西林瓶中。

實施例3制備紫杉醇混合膠束注射劑