[發明專利]一種萘夫西林鈉一水合物的制備方法

無效

• 申請號: 201110138752.0
• 申請日: 2011-05-26
• 公開（公告）號: CN102250120A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發明（設計）人: 陸晨陽;劉秀蘭;李忠華;郭錦玉
• 申請（專利權）人: 華北制藥集團山西博康藥業有限公司
• 主分類號: C07D499/74
• 分類號: C07D499/74;C07D499/16
• 代理公司: 太原華弈知識產權代理事務所 14108
• 代理人: 李毅

技術領域

本發明涉及一種半合成抗生素萘夫西林鈉的制備方法，特別是涉及一種由萘夫西林鈉水溶液制備萘夫西林鈉一水合物的方法。

背景技術

萘夫西林鈉又名乙氧萘青霉素，新青霉素Ⅲ，化學名稱(2S,5R)-3,3-二甲基-6-(2-乙氧基-1-萘基)-7-氧化-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽一水合物，分子式C₂₁H₂₁O₅N₂SNa·H₂O，分子量454.49，商品名Unipen，由美國Wyeth公司首先研發，適用于青霉素耐藥的葡萄球菌感染及其它青霉素敏感的細菌感染，如：敗血癥、心內膜炎、膿胸、肝膿腫、肺炎、骨髓炎等。

近幾年有關萘夫西林鈉合成方法的文獻報道不少，但真正適合工業化生產的合成方法并不多。E.G.BRAIN(J.Chem.Soc.1963:491)報道對制備的萘夫西林鈉水溶液通過減壓蒸干得到黃色的萘夫西林鈉無水物，該工藝方法得到的萘夫西林鈉粗品發粘，晶型差，色澤大于黃色或黃綠5號，含量較低（高效液相分析含量在80%左右），制備的萘夫西林鈉粗品必需經精制處理才能得到萘夫西林鈉成品，其原因是因溶液介質為水，蒸餾溫度較高，在蒸餾過程中有部分萘夫西林鈉被分解破壞。

CN?101659670A報道以萘夫西林酸為起始原料合成萘夫西林鈉，此方法缺點是丙酮用量太大（是萘夫西林酸投料量的40-50倍），產能小，制造成本高，不適合工業化生產。

CN?101781315A報道以2-羥基-1-萘甲酸為起始原料，經乙基化、水解、氯化、偶聯、成鹽五步反應合成目標產物，方法中最后一步成鹽的方法類似專利CN?101659670A報道的方法，同樣存在上述缺點，不適合工業化生產。

CN?101456869A報道以2-乙氧基-1-萘甲酸為起始原料，經酰氯化、縮合、酸化、堿化四步反應制得萘夫西林鈉粗品。該方法的缺點是所制備的萘夫西林鈉是以水溶液的形式存在，由于青霉素類藥物在水溶液中不穩定，放置時間長或溫度高了β-內酰胺環極易水解破壞而失去抗菌活性，同時會產生一系列降解產物，影響用藥安全。此外，以水溶液形式存在也不利于貯存運輸。

發明內容

本發明的目的是克服以上不足，提供一種產能大、成本低、質量優、穩定性好、便于貯存運輸、工藝方法綠色環保，適合工業化生產的萘夫西林鈉一水合物的制備方法。

本發明是以CN?101456869方法制備的萘夫西林鈉水溶液為起始原料，經冷凍干燥制備萘夫西林鈉無水物，再將萘夫西林鈉無水物經水合反應上結晶水制得目標化合物，其萘夫西林鈉一水合物的具體制備方法包括以下步驟：

1）、以20-30wt%的萘夫西林鈉水溶液為起始原料，經冷凍干燥制得萘夫西林鈉無水物；

2）、將步驟1）制得的萘夫西林鈉無水物溶解在含水量為1.0-3.0wt%的有機溶媒丙酮或丁酮中，無菌條件下攪拌升溫到40-50℃，加入適量晶種，保溫反應2-3小時；

3）、降溫1-2小時，過濾，脫母液，濾餅打漿洗滌抽干后，粉碎，真空干燥得萘夫西林鈉一水合物。

其中，步驟2）中有機溶媒的用量為萘夫西林鈉無水物重量的4-12倍，優選8倍；有機溶媒溶解萘夫西林鈉無水物的溫度控制在20-33℃，優選溫度范圍為28-30℃。

進一步地，步驟2）中所述的保溫反應溫度優選44-48℃。

上述制備方法中，所述的萘夫西林鈉水溶液在冷凍干燥之前，要先加入活性炭進行脫色處理后，再將經脫炭過濾器過濾得到濾液進行冷凍干燥。

本發明上述制備方法中，經冷凍干燥得到的萘夫西林鈉無水物水分含量在2.5%以下，萘夫西林鈉含量90%以上（HPLC法分析）。

與現有技術相比，本發明主要進行了以下改進。

1、合成萘夫西林鈉水溶液后，不提出酸直接通過凍冷干燥法得到萘夫西林鈉無水物，其優點在于：1)質量方面，因青霉素類產品在高溫條件下干燥β-內酰胺環極易開環破壞產生副產物，對質量影響很大，采取低溫干燥法，最大限度地保證了產品的質量；2）成本方面，通過冷干法從萘夫西林鈉水溶液中直接得到鈉鹽無水物，不僅革除了析酸所用的萃取劑和酸化劑，而且還縮短了制備工序，制造成本大幅度下降；3）環保方面，冷凍干燥的溶液相為水，在干燥過程中不會對環境造成污染，是最理想的綠色環保型制備方法，而且操作簡單，更適合工業化生產。