[發明專利]一種制備瑞格列奈的方法

無效

• 申請號: 201110135796.8
• 申請日: 2011-05-20
• 公開（公告）號: CN102786498A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發明（設計）人: 呂愛鋒;孔雙華;肖軍;陳剛勝
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森醫藥集團連云港宏創醫藥有限公司
• 主分類號: C07D295/135
• 分類號: C07D295/135
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉;王錦陽

技術領域

本發明涉及藥物有機合成領域，特別是涉及一種治療糖尿病的藥物瑞格列奈的制備方法。

背景技術

瑞格列奈的化學名為S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸，結構式為

這可以從美國專利(專利號：US5312924)中得知。研究表明，瑞格列奈是一種對映體，與R(-)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸相比，其在人體內具有長時間的生物活性，并且能更迅速的被消除，是一種新型的口服降糖藥物，能促進胰島素分泌，具有吸收快、作用時間短的特點，可在II型糖尿病患者中模擬生理性胰島素分泌，有效控制餐后高血糖，有較高的蛋白結合率，不會在組織中蓄積，安全性良好。瑞格列奈既可以作為一線抗糖尿病藥物單獨使用，也可以與其他降糖藥聯合應用增加療效，是一種治療II型糖尿病的新型藥物。

多種文獻報道了瑞格列奈的合成，其路線主要是以式(ii)化合物與式(VI)化合物縮合得到化合物(VII)，再經水解得到產物(I)，其工藝流程如下：

其中R指甲基、乙基、芐基等羧基保護基團。

在各種文獻報道(如US5312924或CN1571769)中，研究人員主要是針對式(II)與式(VI)的縮合工藝進行了研究，以提高收率，降低成本。但不可否認的是，在這些縮合反應中，使用的縮合劑多為DCC、三苯基膦+CCl4等，存在著反應時間長、毒性大等缺點，不利于工業化生產。

因此開發一條能解決上述難題的工藝路線具有重要的意義和價值。本發明提供了一條新的制備瑞格列奈的工藝路線，它具有反應時間短，收率高，低毒，低危險，操作簡單等優點，是一條具有很好工業化前景的工藝路線。

CN101481363A解決了上述問題。在其教導的制備方法中，由于R1基團的引入，不僅避免了在氨基上發生副反應，而且增加了氨基的親核性，使得式(II)所示的(S)型化合物與式(III)所示的化合物進行的縮合反應更加容易，縮短了反應時間，提高了產品的純度；同時，本發明中，式(IV)所示的(S)型化合物先在堿存在的條件下脫去R2基團，然后在酸存在的條件下脫去R1基團，和傳統的脫保護基反應相比，反應更完全，收率更高，更適合于工業化生產。

發明內容

本發明的目的在于提供一種反應時間短，收率高且適合于工業上應用的瑞格列奈的制備方法。

本發明公開了一種制備式(I)所示瑞格列奈的制備方法，

所述方法包括：

式(II)所示的(S)型化合物與式(III)所示的化合物在縮合劑存在條件下進行酰胺化反應，生成式(IV)所示的(S)型化合物，即

其中，

R1選自對甲基芐基；

R2選自甲基、乙基、叔丁基、芐基、對硝基芐基或對甲氧基芐基，優選乙基。

進一步，式(IV)所示的(S)型化合物先在堿性條件下脫去R2，再在三氟乙酸和甲磺酸的混合酸性并且30～40℃溫度條件下脫去R1基團，制得式(I)所示的瑞格列奈產物。

其中化合物(II)以3-甲基-1-(2-哌啶-1-基)苯基)-1-丁酮為起始原料，經脫水、還原、拆分、游離得到，R1為對甲氧基芐基，具體路線如下：

化合物(III)外購得到，其中R2為乙基；

對本方案中的步驟(2)進一步優化，上述式(IV)所示的(S)型化合物先在堿存在的條件下，脫去R2基團，然后在三氟乙酸和甲磺酸的混合酸性并且30～40℃溫度條件下，脫去R1基團。

上述優選方案中的堿選自有機堿或無機堿，其中有機堿選自甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀；無機堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀，優選氫氧化鈉或氫氧化鉀。

上述優選方案中的酸解溫度優選35℃。

在本方案中，式(II)所示的(S)型化合物的優選的結構式為

在本方案中，“縮合劑”指酸或活化酯與氨基發生酰胺化反應所用的脫水劑或酸活化劑，選自DCC、DIC、HoBt+EDC、Ph3P+DIAD、Ph3P+DEAD、CDI等，優選CDI。

本發明針對CN101481363A的制備方法開展了進一步地優化設計，并驚奇地發現，將酸解溫度限定為30～40℃會極大的提高目標化合物的產率，從而使得該方法更適合于工業化生產。

具體實施方式