[發明專利]噁唑烷酮衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201110135602.4
• 申請日: 2011-05-24
• 公開（公告）號: CN102796092A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 易崇勤;王振國;李付鸞;陶晶;林松文;鐘學超;崔暢;鄧小兵
• 申請（專利權）人: 北大方正集團有限公司;方正醫藥研究院有限公司;北大國際醫院集團有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;A61K31/5377;A61P7/02
• 代理公司: 北京君尚知識產權代理事務所(普通合伙) 11200
• 代理人: 李稚婷

1.式I所示化合物或其藥用鹽：

式I

其中，R₁表示氯、溴、甲基或三氟甲基；R₂表示C1-10直鏈或支鏈的飽和或不飽的亞烷基鏈。

2.如權利要求1所述的化合物或其藥用鹽，其特征在于，所述化合物是光學純的，具有式II所示的結構：

式II

其中，R₁和R₂如權利要求1所定義。

3.如權利要求1或2所述的化合物或其藥用鹽，其特征在于，R₁為氯。

4.如權利要求1或2所述的化合物或其藥用鹽，其特征在于，R₂為C1-6亞烷基鏈。

5.如權利要求4所述的化合物或其藥用鹽，其特征在于，R₂為C3-6亞烷基鏈。

6.如權利要求1所述的化合物或其藥用鹽，其特征在于，所述化合物選自下列化合物之一：

(S)-5-氯-N-({3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)丁基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺；

(S)-5-氯-N-({3-[3-(3-氧代-4-嗎啉基)丙基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺；

5-氯-N-({3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)丁基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺；

5-氯-N-({3-[3-(3-氧代-4-嗎啉基)丙基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺；

(S)-5-氯-N-({3-[(3-氧代-4-嗎啉基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺；

(S)-5-氯-N-({3-[2-(3-氧代-4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺；

(S)-5-氯-N-({3-[5-(3-氧代-4-嗎啉基)戊基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺；

(S)-5-氯-N-({3-[6-(3-氧代-4-嗎啉基)己基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺；

(S，E)-5-氯-N-({3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)丁-2-烯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺；

(S)-5-氯-N-({3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)丁-2-炔基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。

7.如權利要求6所述的化合物或其藥用鹽，其特征在于，所述化合物是下列式III、式IV、式V或式VI所示化合物。

式III????式IV

式V??????式VI

8.如權利要求1或2所述的化合物或其藥用鹽，其特征在于，所述化合物的藥用鹽是式I或式II化合物與下列酸形成的酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸或苯甲酸。

9.權利要求1所述化合物的制備方法，反應流程如下所示：

首先是3-嗎啉酮與首尾各含一個鹵素的烷烴或烯烴或炔烴反應合成含鹵代烴支鏈的嗎啉酮，再將該含鹵代烴支鏈的嗎啉酮與疊氮鈉反應，之后將疊氮基還原成氨基，得到伯胺；同時將5-位被R₁取代的噻吩酸與3-氨基丙二醇反應得到的產物在乙酸和酸酐下進行合環生成5-位被R₁取代的N-(2，3-環氧丙烷基)噻吩-2-甲酰胺，與所述伯胺進行開環反應，然后再在羰基二咪唑作用下合環得到式I所示化合物，其中X代表鹵素，R₁表示氯、溴、甲基或三氟甲基；R₂表示C1-10直鏈或支鏈的飽和或不飽的亞烷基鏈。

10.一種藥物組合物，含有權利要求1或2所述的化合物或其藥用鹽作為有效成分，并含有藥用載體。

11.權利要求1或2所述的化合物或其藥用鹽在制備抗血栓藥物中的用途。