[發明專利]一種具有腦-靶向性的高分子藥物輸送材料及其制備方法

有效

• 申請號: 201110133165.2
• 申請日: 2011-05-23
• 公開（公告）號: CN102250298A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發明（設計）人: 楊晶;劉亦江
• 申請（專利權）人: 北京化工大學
• 主分類號: C08F293/00
• 分類號: C08F293/00;C08F8/00;C08F120/28;C08F120/30;A61K47/32
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司 11203
• 代理人: 沈波

技術領域

本發明屬于生物材料領域，具體涉及聚維生素C丙烯酸酯為親水片斷，聚[(膽固醇醚-2-乙氧基)乙基]丙烯酸酯為疏水片斷具有腦-靶向性的新型高分子藥物輸送材料及其制備方法。

背景技術

隨著全世界范圍內老齡化社會的到來，腦部疾病病發率在日益增高。腦部疾病治療中面臨的一個最主要挑戰是使藥物通過血腦屏障(BBB)進入病灶處起到治療功效。通常的給藥途徑是：親脂的前藥(pre-drug)、BBB開放法、脂質體載藥等。但這些給藥方式都各有不足：前藥分子結構和分子量都受到嚴格限制；而利用BBB開放法完全打開血腦屏障，很可能導致一些有害物質進入腦部；載藥脂質體容易被體內RES系統識別吞噬，PEG修飾后的脂質體跨BBB率低等。目前，利用生物友好性的功能納米材料實現體內給藥是科學技術發展的一個方向，它避免了給藥過程中所帶來的一些不良副作用。它具有小尺寸、表面效應和界面效應等優良特點，能夠避免被體內的RES系統所吞噬并具有通過血腦屏障的能力。因此，利用生物友好性的功能納米材料載藥是治療腦部疾病上的一朵奇葩。膽固醇分子是自然界普遍存在的甾體化合物，它是生物細胞膜中重要組成成分之一，它能夠根據細胞膜溫度調整細胞膜的流動性與滲透性。根據文獻記載，膽固醇在細胞與外界直接的信息及物質傳遞中起非常重要的作用。材料含有膽固醇結構，有利于其包裹藥物、促進與病患細胞之間的交互行為；維生素C是一種生物友好性的分子，它還是人體內不可缺少又無法自身合成的一種化學營養物質。研究發現：在人體大腦中含有高濃度的維生素C衍生物。許多文獻證實：維生素C分子能夠在一些轉運體的作用下，轉移進入腦內。含有衍生化維生素C的功能納米輸送材料生物相容性好，并在腦-靶向遞送藥物中有潛在應用前景。

發明內容

本發明的聚維生素C丙烯酸酯為親水片斷，聚[(膽固醇醚-2-乙氧基)乙基]丙烯酸酯為疏水片斷具有腦-靶向性的新型高分子藥物輸送材料及其制備方法。

本發明所提供的具有腦-靶向性的新型高分子藥物輸送材料的化學結構如通式I所示：

式中，0≤z≤50，0≤m≤50，2≤n≤50，1≤m+z≤50，z，m，n為整數，R為引發劑的官能團。(R＝異丁腈基、苯甲?；?、4’-腈基-戊酸基)

本發明所提供的具有腦-靶向性新型藥物輸送材料的制備方法，包括以下步驟：

1)按現有合成技術得到化合物II；

II

2)利用化合物II按現有合成技術得到化合物III；

3)在0℃和氮氣保護下，將化合物III和三乙胺按摩爾比為1∶1-5溶于二氯甲烷后，向反應液滴加丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，丙烯酰氯與化合物III的摩爾比為1∶1-5，反應2-8小時，除去體系溶劑后用乙酸乙酯溶解，有機相過濾并用水洗滌，干燥，濃縮，柱層析分離，得化合物IV；

4)按現有技術合成得到化合物V；

5)按現有技術合成得到化合物VI；

VI

6)在氮氣保護下，偶氮類引發劑、鏈轉移試劑V和化合物IV以摩爾比為1∶1-30∶10-200溶于溶劑中，在60-90℃下，攪拌2-48小時，濃縮后在沉淀劑中沉淀，得到聚合物VII；

式中，2≤n≤50，n為整數。

7)在氮氣保護下，偶氮類引發劑、化合物VI和聚合物VII以摩爾比為1∶1-30∶10-250溶于溶劑中，在60-90℃下，攪拌1-48小時，濃縮后在沉淀劑中沉淀，得到聚合物VIII；

式中，1≤x≤50，2≤n≤50，x，n為整數。

8)在氮氣保護下，聚合物VIII和引發劑、以摩爾比為1∶1-100溶于溶劑中，在60-110℃下，攪拌4-48小時，濃縮后在沉淀劑中沉淀，得到聚合物IX；

式中，1≤x≤50，2≤n≤50，m，n為整數，R為引發劑上官能團(R＝異丁腈基、苯甲酰基、4’-腈基-戊酸基)。

9)在氫氣保護下，聚合物IX和鈀碳以摩爾比為1∶1-16溶于溶劑中，在20-45℃下，攪拌0-96小時(當不攪拌時z為0)，濃縮后在沉淀劑中沉淀，得到聚合物I；

式中，0≤z≤50，0≤m≤50，2≤n≤50，1≤m+z≤50，z，m，n為整數，R為引發劑上官能團。