[發(fā)明專利]聚合度為59的聚天冬酰-L-半胱氨酸、聚天冬酰-L-甲硫氨酸，其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110132731.8
• 申請日: 2011-05-19
• 公開（公告）號: CN102786687A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙明;彭師奇;張會亮
• 申請（專利權(quán)）人: 山東百因制藥技術(shù)有限公司
• 主分類號: C08G73/10
• 分類號: C08G73/10;A61K31/785;A61P39/02
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;韓小雷

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種聚合物及其制備方法和應(yīng)用，特別涉及一種聚合度為59的聚天冬酰-L-半胱氨酸、聚天冬酰-L-甲硫氨酸、及其可藥用鹽，還涉及其制備方法和在作為鉛驅(qū)排劑中的應(yīng)用，本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

聚天冬氨酸生物相容性好，可降解，具有較好的親水性，羧基側(cè)鏈易于同其他化合物進(jìn)行酰胺化和酯化等多種衍生化反應(yīng)，其衍生物合成路線簡短、產(chǎn)物收率高，研究顯示聚天冬氨酸有增大其它藥物的生物利用度，提高靶向性等作用，例如聚天冬氨酸與柔紅霉素或氨甲喋呤共價結(jié)合的控釋或靶向抗腫瘤藥物顯示了明顯的低毒性。這些優(yōu)點使聚天冬氨酸類化合物在藥物傳輸系統(tǒng)、組織工程等領(lǐng)域有著良好的應(yīng)用前景。?

工業(yè)發(fā)展使人類環(huán)境中的重金屬污染無處不在。與機(jī)動車輛的普及有關(guān)，環(huán)境中的鉛含量增長明顯。鉛污染廣泛存在于大氣、飲水、土壤和日常用具中。通過以上途徑進(jìn)入人體的鉛分布和蓄積在各器官內(nèi)，在人體內(nèi)的半衰期長達(dá)1460天，蓄積量隨年齡增大而增加。超出正常水平的鉛一方面對造血、神經(jīng)、免疫系統(tǒng)器官和組織產(chǎn)生直接毒性，如急性中毒時有食欲不振、失眠、頭痛等體癥和神經(jīng)衰弱癥候群、中毒性多發(fā)性神經(jīng)炎等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；另一方面產(chǎn)生活性氧自由基，同時與超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)等因子作用，影響抗氧化系統(tǒng)對自由基的清除，從而誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。由脂質(zhì)過氧化引起的腫瘤、心血管疾病和老年性疾病造成的嚴(yán)重后果還處于未被廣泛重視的狀態(tài)。?

雖然臨床意義的鉛中毒病例往往出現(xiàn)在有鉛蒸氣與鉛煙塵排放的區(qū)域，但是更廣泛的危害在于由汽車廢氣導(dǎo)致的空氣鉛污染，由工業(yè)廢水導(dǎo)致的水源鉛污染，以及瓷器、餐飲、用具的鉛超標(biāo)可引起大面積人群的慢性鉛蓄積，使人?群鉛負(fù)荷處于危險水平(血鉛水平＞10μg/dL)。日常的鉛接觸越來越嚴(yán)重，要求新型驅(qū)鉛治療藥物應(yīng)具有治療和預(yù)防雙重功能。?

目前臨床治療鉛中毒的藥物按結(jié)構(gòu)可以分為氨羧型化合物和巰基化合物兩種類型。氨羧型化合物有依地酸二鈉鈣(Na₂Ca-EDTA)和促排靈(CaNa₃-DTPA)。巰基化合物有青霉胺和二巰基丁二酸鈉。這些藥物存在各自的毒副作用，難以長期應(yīng)用；用于短期治療也存在不能口服、很難跨過細(xì)胞膜以及選擇性差和毒副作用大等缺點。尋找毒副作用小、可口服、選擇性高、以及跨膜性能好的鉛中毒解毒劑和高鉛血癥治療劑，成為一種迫切的需要，具有廣泛的應(yīng)用前景。?

發(fā)明內(nèi)容

針對以上情況，本發(fā)明所要解決的的第一個技術(shù)問題是是提供一種具有以下結(jié)構(gòu)式的聚天冬酰-L-半胱氨酸(Ia)和聚天冬酰-L-甲硫氨酸(Ib)：?

及?

具有結(jié)構(gòu)式Ia的聚合度為59的聚天冬酰-L-半胱氨酸的藥學(xué)可接受的鹽；?

具有結(jié)構(gòu)式Ib的聚合度為59的聚天冬酰-L-甲硫氨酸的藥學(xué)可接受的鹽。?

本發(fā)明所要解決的第二個技術(shù)問題是提供這種聚合度為59的聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸的制備方法，包括以下步驟：?

A、加熱(例如100℃-300℃下，優(yōu)選150-220℃)使DL-天冬氨酸脫水縮合生成聚合度為59的聚丁二酰亞胺；?

B、讓聚丁二酰亞胺進(jìn)一步與L-半胱氨酸或L-甲硫氨酸反應(yīng)，獲得聚合度為59的聚天冬酰-L-半胱氨酸或聚天冬酰-L-甲硫氨酸。?

脫水縮合的第二個方案是在磷酸的存在下在150-200℃加熱使DL-天冬氨酸脫水縮合生成聚合度為59的聚丁二酰亞胺；?

脫水縮合的第三個方案是在惰性溶劑(例如四氫萘、四氫呋喃等)中在回流100小時，使DL-天冬氨酸脫水縮合生成聚合度為59的聚丁二酰亞胺；?

脫水縮合的第四個方案是DL-天冬氨酸在200℃熔融反應(yīng)3小時，使DL-天冬氨酸脫水縮合生成聚合度為59的聚丁二酰亞胺。?

本發(fā)明所要解決的第三個技術(shù)問題是描述聚合度為59的聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚合度為59的聚天冬酰-L-甲硫氨酸的納米結(jié)構(gòu)。?

本發(fā)明所要解決的第四個技術(shù)問題是提供聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸或其所對應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽在作為鉛驅(qū)排劑中的用途。?

發(fā)明人把半胱氨酸或甲硫氨酸作為藥效團(tuán)，把聚天冬氨酸作為載藥系統(tǒng)，通過酰胺鍵把它們鍵合構(gòu)成的聚合度為59的聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸顯示優(yōu)秀的驅(qū)排鉛活性。?