[發(fā)明專利]AG490在預(yù)防和治療腹主動脈瘤的用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110131856.9
• 申請日: 2011-05-20
• 公開（公告）號: CN102258512A
• 公開（公告）日: 2011-11-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 胡卓偉;閆慧敏;崔冰;馬永剛
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學科學院藥物研究所
• 主分類號: A61K31/277
• 分類號: A61K31/277;A61P35/00
• 代理公司: 北京三高永信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責任公司 11138
• 代理人: 何文彬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明的目的是提供AG490在預(yù)防和治療腹主動脈瘤方面的新用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

AAA(Abdominal?Aortic?Aneurysm，AAA)是由于多種因素導致的主動脈慢性炎癥性疾病。腹主動脈瘤大多數(shù)發(fā)生在年齡超過65歲的男性，是一種常見的嚴重危及生命的血管疾病。由于主動脈中膜彈性纖維降解，加之動脈壁壓力負荷增加，造成主動脈的局部或普遍持續(xù)性擴張，最終可能會導致致死性的大動脈破裂，因此腹主動脈瘤具有極高的致死率和致殘率。?

腹主動脈瘤在西方國家的發(fā)病率較高，據(jù)統(tǒng)計在美國每年有40,000名腹主動脈瘤患者需要進行手術(shù)修復，超過150,000名患者需要接受住院治療，并且每年有大約45,000名患者最終死于腹主動脈瘤破裂。在我國，隨著人們生活和膳食習慣的變化，其發(fā)病率也逐年升高。腹主動脈瘤患者由于動脈破裂造成的死亡大約在65％到85％，而且這些患者幾乎一半是在到達手術(shù)室之前就已經(jīng)出血死亡。?

導致腹主動脈瘤發(fā)生的原因很多，最常見的是高血壓和動脈粥樣硬化。盡管腹主動脈瘤形成發(fā)展的發(fā)病機制并不是十分清楚，但是多種內(nèi)外源性致病因素造成的慢性炎癥、血管壁毀損性重構(gòu)以及彈性纖維和膠原纖維的降解是腹主動脈瘤最突出的病理學特征。最近的研究顯示，腹主動脈瘤是一種免疫反應(yīng)介導的慢性炎性疾病，其中先天免疫和獲得性免疫反應(yīng)都參與腹主動脈瘤的發(fā)病過程。由于造成炎癥的因素、性質(zhì)、強度、持續(xù)時間等不同，特別是介導和感受炎癥的模式分子和模式識別受體的不同，也決定獲得性免疫極化方向的不同，從而造成腹主動脈瘤組織呈現(xiàn)性質(zhì)多樣的炎癥反應(yīng)特征。?

(E)-2-氰基-3-(3，4-二羥基苯基)-N-芐基-2-丙烯酰胺(簡稱AG490)是一種人工合成的苯亞甲基丙二腈的脂類衍生物，現(xiàn)有技術(shù)中沒有AG490能夠預(yù)防并遏制腹主動脈瘤的記載。?

其化學結(jié)構(gòu)式如下：?

CAS號：133550-30-8?

分子式：C₁₇H₁₄N₂O₃

分子量：294.31?

儲存：-20℃?

溶解度：不溶于水，溶于DMSO，乙醇：5mg/mL?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種預(yù)防并遏制腹主動脈瘤的新的藥物，即(E)-2-氰基-3-(3，4-二羥基苯基)-N-芐基-2-丙烯酰胺(簡稱AG490)預(yù)防、治療、緩解腹主動脈瘤方面的新用途。?

為解決本發(fā)明的技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案。發(fā)明人采用腹主動脈血管旁孵育CaCl₂小鼠動物模型，研究結(jié)果確證AG490能夠預(yù)防并遏制腹主動脈瘤的發(fā)生和發(fā)展。這種抑制甚至逆轉(zhuǎn)腹主動脈瘤的作用可能與其參與血管損傷后的炎癥反應(yīng)以及血管重構(gòu)過程有關(guān)。?

發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，在CaCl₂誘導的腹主動脈瘤模型，AG490(10mg/kg)不僅能夠預(yù)防腹主動脈瘤的發(fā)生，而且能夠防止腹主動脈瘤進行性發(fā)展；AG490能夠明顯抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的表達和活性，減輕此蛋白水解酶對血管組織的破壞和降解，保持血管結(jié)構(gòu)的相對完整；AG490能夠降低血管α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的表達，減輕血管外膜膠原的沉積。實驗數(shù)據(jù)表明，AG490能夠防治腹主動脈瘤的發(fā)生和發(fā)展。?

本發(fā)明再一方面還涉及以本發(fā)明化合物作為活性成份的藥物組合物。該藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備。可通過將本發(fā)明化合物與一種或多種藥學上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成適于人或動物使用的任何劑型。本發(fā)明化合物在其藥物組合物中的含量通常為0.1-95重量％。?

本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。?

給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括o/w型、w/o型和復乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣(粉)霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠劑、糊劑等。?