[發明專利]一種瘦素的凝膠緩釋系統及其應用

有效

• 申請號: 201110130351.0
• 申請日: 2011-05-19
• 公開（公告）號: CN102198081A
• 公開（公告）日: 2011-09-28
• 發明（設計）人: 吳志宏;邱貴興;范彧
• 申請（專利權）人: 吳志宏
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/42;A61K47/48;A61K38/22;A61P19/08
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技術領域

本發明涉及一種藥物的凝膠緩釋系統。具體而言，本發明公開了瘦素的殼聚糖-單甲氧基聚乙二醇凝膠給藥系統的制備方法及其應用。

背景技術

殼聚糖(chitosan)是一種甲殼素的脫乙酰衍生物，是自然界大量存在的堿性多糖，生物毒性小，具有良好的組織相容性、生物可降解性和黏附性，在醫學、生物學領域得到了深入的研究和廣泛的應用[Shi?X?W，Du?Y?M，Sun?L?P，et?al.Macromolecular?Bioscience，2005，5：881889]。殼聚糖也是一種理想的醫用植入材料[Khor?E，Lim?L?Y.Biomaterials，2003，24：23392349]。但在一般情況下，殼聚糖只溶于酸性水溶液中，在中性或堿性溶液中可形成類似凝膠的沉淀，且該過程與溫度關系不大。但近年來研究發現，通過加入堿性鹽、含羥基聚合物或對殼聚糖進行衍生化和接枝反應，可得到具有溫度敏感性的殼聚糖基物理凝膠。溶液在生理pH(7.0)及室溫下保持溶液狀態，而在溫度升至體溫(37℃)時迅速凝膠化。

單甲氧基聚乙二醇(Methoxy?Polyethylene?Glycol，mPEG)具有良好的水溶性、潤濕性、潤滑性、生理惰性，對人體無刺激、溫和，在化妝品和制藥工業中應用廣泛，分子量為2KD。在殼聚糖的酸溶液中加入適量的單甲氧基聚乙二醇不會立刻中和殼聚糖的質子而使殼聚糖沉淀下來，可使殼聚糖溶液的pH值升至生理范圍即pH7.0左右。在低溫條件下，殼聚糖與水的作用阻止了殼聚糖鏈的聚集；溫度升高時，單甲氧基聚乙二醇與水的結構化作用(該作用能減弱殼聚糖與水的作用)加強，使殼聚糖鏈脫水，水分子的區域被聚乙二醇的羥基集團取代，殼聚糖鏈聚集。

殼聚糖和PEG的生物活性和生物相容性已經非常明確，在給藥系統方面有重要的應用，已有很多工作將殼聚糖和PEG結合作為藥物的載體。Bhattarai等[Bhattarai?N，Ramay?H?R，Gunn?J，et?al.Journal?of?Controlled?Release，2005，103：609?624]以這兩種材料結合制備的原位凝膠材料，以BSA作為模型藥物對這一凝膠的體外釋放功能進行考察，藥物釋放達40天以上，并且釋放過程中BSA的結構未見改變。

1994年，Rockefeller大學的Zhang等人[Zhang，et?al.Positional?cloning?of?the?mouse?obese?gene?and?it′s?human?homologue.Nature，1994，372：425～426]利用分子生物學方法成功克隆了小鼠和人的肥胖基因。該基因主要在白色脂肪細胞中表達，產物是一種由167個氨基酸殘基組成、分子量16000道爾頓的蛋白質激素。因該物質能使動物變瘦，故被命名為“瘦素(Leptin)”。“Leptin”源于希臘字“Leptos”意為“瘦”。肥胖型(ob/ob)小鼠由于其ob基因在第105位發生由C→T的突變，使該位點的精氨酸密碼子CGA轉變為終止密碼子TGA。這種突變，使ob基因表達產物活性喪失，即沒有了瘦素分泌，所以表現為肥胖。

血液循環中的瘦素為146個氨基酸的多肽類激素，其活性部位含146個氨基酸殘基，相對分子質量為16KD，親水性強，以單體形式存在于血漿中。與其他激素的分泌相似，瘦素的分泌也呈脈沖式。瘦素mRNA表達呈日周期變化，夜間表達量最高，半衰期為9.4±3.0min其分泌具有一定的節律性。瘦素是一種多靶器官、功能廣泛的蛋白激素，其主要生理功能包括：抑制攝食、增加能量消耗；調節生長發育；促上皮細胞、血管生長；影響骨重建等。

瘦素具有降低動物食欲、提高能量代謝效率、增加能耗、減少脂儲，減輕體重等作用。Haalas等人[Haalas，et?al.Weight-reduction?effects?of?the?plasma?protein?encoded?by?the?obese?gene.Science，1995，269：543～546]給ob/ob小鼠注射基因重組瘦素，其體重顯著下降。每天給小鼠腹腔注射瘦素，4d后ob/ob小鼠的采食量較對照組下降60％，4星期后體重下降達40％。同時，小鼠的活動量增加、代謝加強、血漿胰島素和血糖水平降低。