[發明專利]制備一種A2A型腺苷受體激動劑及其多晶形物的方法

無效

• 申請號: 201110126547.2
• 申請日: 2007-02-02
• 公開（公告）號: CN102260311A
• 公開（公告）日: 2011-11-30
• 發明（設計）人: 杰夫·扎布沃茨基;埃爾法蒂赫·埃爾扎因
• 申請（專利權）人: 吉利德帕洛阿爾托股份有限公司
• 主分類號: C07H19/167
• 分類號: C07H19/167;C07H1/00
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 李丙林;張英

本申請是申請號為200780004423.9，申請日為2007年2月2日的發明名稱為“制備一種A_2A型腺苷受體激動劑及其多晶形物的方法”的專利申請的分案申請。本申請要求2006年5月18日提交的序號60/801,857和2006年2月3日提交的序號60/765,114的美國臨時專利申請的優先權，其全部的披露內容結合于此供參考。

技術領域

本發明涉及一種大規模制備A_2A型腺苷受體激動劑的方法，同時也涉及該化合物的多晶形物，以及分離一具體多晶形物的方法。

背景技術

腺苷是一種天然存在的核苷。核苷是通過與稱為A₁、A_2A、A_2B和A₃的一族腺苷受體相互作用發揮其生物效應，所有這些受體調節著重要生理過程。腺苷的生物效應之一是擴張冠狀血管作用，而這種結果是通過與A_2A型腺苷受體的相互作用產生的。已經發現腺苷的這種作用可以用來作為心臟成像的輔助，其中，在給予顯像劑(例如鉈201)之前，冠狀動脈被擴張，并因此通過觀察由此產生的圖像，可以確定是否存在冠狀動脈疾病。這種技術的優點在于它避免使用了通過在踏車上運動來促使心臟血管舒張的更傳統的方法，這種傳統方法顯然對于患有心臟疾病的患者是不希望的。

然而，腺苷的給藥有許多缺點：人類的腺苷的半衰期非常短(＜10s)，并且，其具有所有與A₁、A_2A、A_2B、和A₃受體激動有關的影響。因而，使用選擇性的腺苷A_2A受體激動劑可提供能引起心臟血管舒張的一個更好的方法，尤其是具有更長的半衰期并且幾乎沒有副作用。

美國專利第6,403,567號披露了一類具有這些所希望的性能的化合物，且其全部內容結合于此供參考。特別是在該專利中披露的一種化合物(1-{9[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)氧雜環戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺，已經顯示出是一種具有高度選擇性的腺苷A_2A受體激動劑，并且作為用于心臟影像的心臟血管舒張劑目前正在經歷臨床實驗。

有了對這個化合物以及類似化合物的高度關注，人們很希望找到新的合成方法，來提供一種用于高產量和高純度地制備大量該物質的便利方法。披露該受關注化合物的專利(美國專利第6,403,567號)提出了用于制備該化合物的幾種方法。然而，雖然這些方法僅適合于小規模的合成，但是該專利中披露的所有合成方法都采用保護基，而這對于大規模合成是不希望的。

另外發現所希望的產品(即1-{9[4S，2R，3R，5R]-3，4-二羥基-5-(羥甲基)氧雜環戊-2-基}-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺)能夠至少以三種不同的晶體形式存在，其中最穩定的是一水合物。這種一水合物在相對濕度應力狀態下是穩定的，直至達到其熔點。因此，希望在新的合成中制備的最終產品為穩定的一水合物。

發明內容

因此，本發明的目標之一是提供簡便的合成，用于大規模制備(1-{9-[4S，2R，3R，5R]-3，4-二羥基-5-(羥甲基)氧雜環戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺及其多晶形物，優選其一水合物。因此，在第一方面，本發明涉及化學式I的化合物的制備：

式I

包括：

使式(3)的化合物

與甲胺作用。

在一種實施方式中，該反應是在甲胺水溶液中進行，反應起始溫度約0-5℃，然后加熱升溫到約50-70℃。可替代地，該反應按上述但在密閉的壓力反應器中進行。

在第二種實施方式中，將該產物溶解在例如二甲基亞砜的溶劑中、添加純水、過濾由此形成的漿體、用水洗滌過濾器中的內含物、再用乙醇洗滌，在溫度不超過40℃下，在真空中干燥該殘余的固體，使產物作為純一水合物被分離出。

在第二方面，本發明涉及式(3)的化合物的制備，

包括：

使式(2)的化合物

與2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯作用。

在一種實施方式中，該反應是在乙醇中與約1.1mol當量的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯進行，反應溫度約80℃。