[發明專利]一種諾氟沙星的化學制備方法有效

申請號：	201110122419.0	申請日：	2011-05-12
公開（公告）號：	CN102241629A	公開（公告）日：	2011-11-16
發明（設計）人：	邱家軍;劉聰;姚禮高;林軍;舒龍;單國洋;周志奎	申請（專利權）人：	浙江國邦藥業有限公司
主分類號：	C07D215/56	分類號：	C07D215/56
代理公司：	紹興市越興專利事務所 33220	代理人：	蔣衛東
地址：	312369 浙江省紹興***	國省代碼：	浙江;33
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種諾氟沙星化學制備方法
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及一種諾氟沙星的化學制備方法。?

背景技術

諾氟沙星作為抗感染藥得到廣泛應用，具有抗菌性強、抗菌譜廣、生物利用度高、組織滲透性好及與其他抗菌素無交叉耐藥性和副作用小等優點。其合成方法有多種報導，其核心步驟為哌嗪與喹啉羧酸的取代反應。

適合工業化生產的合成路線主要分為兩類：直接縮哌法和螯合縮哌法。

一、直接縮哌法：

（1）Indian,?178696,?07?Jun?1997。此方法采用吡啶作為溶劑，115℃反應，羧酸直接與哌嗪縮哌得到諾氟沙星。

但是吡啶對環境污染大，氣味難聞，并且6位氟取代副產較大，反應選擇性只有70%。

（2）Int.?Appl.,?2003010144,?06?Feb?2003。反應過程與上面相同，依然是采用吡啶作為溶劑，直接在100℃反應1.5-2小時，產品摩爾收率僅為68%。

（3）WO2003010144A2。采用了DMSO為溶劑，羧酸與哌嗪縮哌，收率為68%，選擇性75%。

所用的DMSO沸點高，回收時易分解，不利于回收套用。

（4）One-Pot?Synthesis?of?Norfloxacin?Ethyl?Ester?from?3-Chloro-4-Fluoroaniline?in?Ionic?Liquid?Letters?in?Organic?Chemistry,?2008,?5,?1-2。采用離子液[Bmim]PF6為溶劑縮哌，其收率72.7%，選擇性80%。

但離子液[Bmim]PF6價格昂貴，也不方便套用，因此并無太大生產價值。

綜上所述，直接縮哌法通常6位取代副產都比較大（一般介紹有25%左右）。

二、螯合縮哌法：

（1）李靈芝的諾氟沙星的合成工藝研究(山西化工Vl01．24?NO．1?Feb．2004)。采用硼酸醋酐為螯合試劑，先與羧酸進行螯合反應，得到的螯合物再與哌嗪縮哌，其選擇性得到了一定的提高，縮哌步驟收率為72.3%，選擇性90%。

但此方法需要使用到大量的硼酸醋酐，使生產成本增加。

（2）CN101481350A。采用三氟乙酸酐與硼酸作為螯合試劑，得到的螯合物與哌嗪進行縮哌反應，縮哌步驟收率達到了76.2%，選擇性90%。

本方法雖然解決了選擇性問題，但三氟乙酸酐售價昂貴，比諾氟沙星售價還高，導致本方法最終并無經濟價值。

直接進行縮哌由于反應面臨6位氟的競爭導致選擇性不好，所以最終產品轉化率不高，而螯合工藝雖然解決了反應選擇性問題，但由于使用的輔助試劑較多額外增加了生產成品，從原子利用率角度來看也不經濟。

發明內容

本發明提供一種工藝簡單、收率高、反應條件溫和的諾氟沙星化學制備方法，在不增加生產成本的前提下，將選擇性提高到98%以上，降低6位氟取代異構體的比例。

以1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸（式I）和哌嗪（式II）為原料，路易斯酸為催化劑，醇做溶劑，在一定溫度下反應一段時間，經后處理，即可制得諾氟沙星。

所述路易斯酸為AlCl₃，Al₂O₃，ZnCl₂，ZnO，CuCl；