[發(fā)明專(zhuān)利]1，3-二環(huán)己基-1，2，3，6-四氫嘧啶-4，5-二甲酸二乙酯在制備抗炎鎮(zhèn)痛的藥物中的應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110121734.1
• 申請(qǐng)日: 2011-05-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102228461A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-11-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 雷林生;周桂保;余傳林;張群;陳娜娜
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 南方醫(yī)科大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/505
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/505;A61P29/00
• 代理公司: 廣州市天河廬陽(yáng)專(zhuān)利事務(wù)所 44244
• 代理人: 胡濟(jì)元

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及含有機(jī)有效成分的醫(yī)藥配制品，具體涉及含有氮作為雜環(huán)原子的六元環(huán)的雜環(huán)系統(tǒng)的藥物。

背景技術(shù)

炎癥反應(yīng)一般具有紅、腫、熱、痛及機(jī)能障礙等特征，是多種疾病，如急、慢性炎性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、哮喘、創(chuàng)/燒傷、內(nèi)毒素休克、慢性阻塞性肺部疾病等發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中最常見(jiàn)的反應(yīng)。嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致較大范圍的組織細(xì)胞損壞，使組織細(xì)胞變性、壞死，引起機(jī)體出現(xiàn)難以忍受的疼痛、高熱等，甚至出現(xiàn)死亡，嚴(yán)重地降低了患者的生存、生活質(zhì)量。

目前，臨床上使用的抗炎藥物主要為兩類(lèi)，即非甾體抗炎藥和甾體抗炎藥。非甾體抗炎藥(Nonsteroidal?anti-inflammatory?drugs，NSAIDs)是目前世界上處方量最大的藥物之一，廣泛用于治療各種急性和慢性炎癥，特別是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎等。目前市場(chǎng)上有兩大類(lèi)NSAIDs，一類(lèi)是非選擇性環(huán)氧化酶抑制劑，另一類(lèi)是選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑。然而，非選擇性環(huán)氧化酶抑制劑容易導(dǎo)致嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，選擇性COX-2抑制劑長(zhǎng)期使用又有誘發(fā)心血管不良事件的危險(xiǎn)。甾體類(lèi)抗炎藥雖然有很強(qiáng)的抗炎作用，但由于其作用廣泛、不良反應(yīng)嚴(yán)重亦限制了其在臨床上的應(yīng)用。

1，3-二環(huán)己基-1，2，3，6-四氫嘧啶-4，5-二甲酸二乙酯(Diethyl1，3-dicyclohexyl-1，2，3，6-tetrahydropyrimidine-4，5-dicarboxylate)，代號(hào)為ZL-5010，屬四氫嘧啶類(lèi)化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式I所示，分子式為C₂₂H₃₆N₂O₄，分子量是392。1，3-二環(huán)己基-1，2，3，6-四氫嘧啶-4，5-二甲酸二乙酯常溫下為無(wú)色透明的液態(tài)物質(zhì)，難溶于水，溶于乙醇、甲醇、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二甲基亞砜等有機(jī)溶劑。

式I

專(zhuān)利CN101491526A公開(kāi)了四氫嘧啶(化學(xué)名為：1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸；英文為：Ectoine)具有治療關(guān)節(jié)炎的效果。但是Ectoine治療的關(guān)節(jié)炎是針對(duì)膝關(guān)節(jié)的前后交叉韌帶及內(nèi)側(cè)副韌帶、完整切除內(nèi)側(cè)半月板所制備成的骨關(guān)節(jié)炎模型，屬于機(jī)械損傷模型，其治療關(guān)節(jié)炎的用途是利用四氫嘧啶的物理特性實(shí)現(xiàn)的，顯然該物理特性不適用于制備通過(guò)人體吸收而產(chǎn)生抑制炎癥作用的藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供1，3-二環(huán)己基-1，2，3，6-四氫嘧啶-4，5-二甲酸二乙酯在制備抗炎鎮(zhèn)痛的藥物中的用途。

上述用途是1，3-二環(huán)己基-1，2，3，6-四氫嘧啶-4，5-二甲酸二乙酯的抗炎鎮(zhèn)痛用途，具體是1，3-二環(huán)己基-1，2，3，6-四氫嘧啶-4，5-二甲酸二乙酯在制備抗炎鎮(zhèn)痛的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明所述的1，3-二環(huán)己基-1，2，3，6-四氫嘧啶-4，5-二甲酸二乙酯(diethyl1，3-dicyclohexyl-1，2，3，6-tetrahydropyrimidine-4，5-dicarboxylate)，又名ZL-5010，分子式為C₂₂H₃₆N₂O₄，分子量是392。

本發(fā)明所述的1，3-二環(huán)己基-1，2，3，6-四氫嘧啶-4，5-二甲酸二乙酯可以根據(jù)文獻(xiàn)(QiuhuaZhu，et?al.Practical?synthesis?and?mechanistic?study?of?polysubstituted?tetrahydropyrimidines?withuse?of?domino?multicomponent?reactions.Tetrahedron，2009，65(23)：4604-4613)所述方法制備得到。

本發(fā)明人認(rèn)為值得推薦的方法如下所述：

將丁炔二酸二乙酯、環(huán)己胺、甲醛及冰醋酸按照摩爾數(shù)之比為1∶2∶2.5～5∶1～5在乙醇或甲醇中、室溫下反應(yīng)1～3h后，經(jīng)硅膠柱分離得到。

反應(yīng)式如下：

本發(fā)明所述的1，3-二環(huán)己基-1，2，3，6-四氫嘧啶-4，5-二甲酸二乙酯具有抗炎鎮(zhèn)痛作用。

本發(fā)明所述的藥物由1，3-二環(huán)己基-1，2，3，6-四氫嘧啶-4，5-二甲酸二乙酯和藥學(xué)上可以接受的輔料組成，其中，1，3-二環(huán)己基-1，2，3，6-四氫嘧啶-4，5-二甲酸二乙酯的重量百分比含量為1～20％。