[發(fā)明專利]一種米卡芬凈鈉鹽的制備方法

有效

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• 申請日: 2011-05-12
• 公開（公告）號: CN102775476A
• 公開（公告）日: 2012-11-14
• 發(fā)明（設計）人: 焦廣俊;劉石東;何兵明;唐志軍;季曉銘
• 申請（專利權）人: 上海天偉生物制藥有限公司
• 主分類號: C07K7/56
• 分類號: C07K7/56
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張睿

技術領域

本發(fā)明涉及化合物純化，尤其涉及一種米卡芬凈(Micafungin)鈉鹽的制備方法。

背景技術

米卡芬凈是繼卡泊芬凈之后第2個用于臨床的棘白菌素類藥物，它主要抑制真菌細胞壁的主要成分1，3-β-D-葡聚糖合成，從而破壞真菌細胞壁的合成，影響細胞形態(tài)和滲透壓，導致細胞溶解死亡。米卡芬凈主要用于治療念珠菌、曲霉菌等深部真菌感染，特別是用于治療化療、AIDS等免疫力低下患者的真菌感染。臨床還與兩性霉素和三唑類抗真菌藥物進行聯(lián)合用藥。

米卡芬凈由日本藤澤公司開發(fā)，其商品名為米開民(Mycamine)上市藥物是其鈉鹽形式，其結構如式II所示：

文獻WO9611210和WO2004014879報道了有關米卡芬凈的合成以及純化工藝。

文獻WO9611210報道采用陽離子交換樹脂(DOWEX-50WX4)交換成鈉鹽，該方法所得產(chǎn)品的pH值無法控制，而且該方法只適合小規(guī)模制備，不易放大生產(chǎn)，產(chǎn)品的質量不易控制。

文獻WO2004014879報道采用0.1mol/L的NaOH溶液調節(jié)pH值至6-8。發(fā)明人多次按該文獻報道的方法進行實驗，發(fā)現(xiàn)該方法調節(jié)pH值導致米卡芬凈降解的雜質含量顯著升高，見附圖2和3所示，明顯增加后續(xù)分離純化的難度，最終難以制備得到高純度米卡芬凈鈉鹽，因此該方法無法滿足工業(yè)化生產(chǎn)的要求。

因此，本領域迫切需要開發(fā)出一種制備米卡芬凈鈉鹽的方法，以得到高純度的米卡芬凈鈉鹽。

發(fā)明內容

本發(fā)明旨在提供一種便捷的米卡芬凈鈉鹽制備方法。

本發(fā)明的另一目的是提供一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的米卡芬凈鈉鹽制備方法。

在本發(fā)明的第一方面，提供了一種如式II所示化合物的制備方法，所述的方法包括步驟：

將弱堿溶液和含有式I化合物的水溶液或含有式I化合物的水和有機溶劑的混合溶液混合，得到式II化合物；

在上述的制備方法中，所述的弱堿溶液，其陽離子為鈉離子；所述的弱堿對應的共軛酸pKa值范圍為4-11，優(yōu)選5-8。

在上述的制備方法中，所述的弱堿溶液為有機弱堿溶液、無機弱堿溶液、或其混合。所述的有機弱堿選自以下的一種或一種以上的組合：檸檬酸氫二鈉、檸檬酸鈉、醋酸鈉、丙酸鈉、丁酸鈉、異丁酸鈉、酒石酸鈉、草酸鈉、苯甲酸鈉、山梨酸鈉、蘋果酸鈉、琥珀酸一鈉、琥珀酸鈉；較佳地，所述的有機弱堿選自以下的一種或一種以上的組合：檸檬酸氫二鈉、檸檬酸鈉、醋酸鈉。所述的無機弱堿選自以下的一種或一種以上的組合：碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸氫二鈉、硼酸鈉、亞硫酸鈉、硫氫化鈉；較佳地，所述的無機弱堿為碳酸氫鈉。

在上述的制備方法中，弱堿溶液和含有式I化合物的水溶液混合后的溶液的pH值為4.0-7.0，較佳地pH值為4.0-6.0，更佳地pH值為4.5-5.5。

在上述的制備方法中，弱堿溶液和含有式I化合物的水和有機溶劑的混合溶液混合后的溶液的pH值為4.0-7.0，較佳地pH值為4.0-6.0，更佳地pH值為4.5-5.5。

在上述的制備方法中，所述弱堿溶液的濃度范圍為0.001-1mol/L；較佳地，所述弱堿溶液的濃度范圍為0.01-0.5mol/L。

在上述的制備方法中，所述的有機溶劑選自醇類或乙腈，優(yōu)選醇類為C1-C4的醇，最佳地選自以下的一種或一種以上的組合：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇。

在另一個實施方式中，本發(fā)明提供的如式II所示化合物的制備方法包括步驟：

室溫下，將弱堿溶液加入到含有式I化合物的水溶液或水和有機溶劑的混合溶液中，調節(jié)pH值，得到式II化合物；所述的加入是在攪拌下緩慢加入。

據(jù)此，本發(fā)明提供了一種制備米卡芬凈鈉鹽的方法，以得到高純度的米卡芬凈鈉鹽。

附圖說明

圖1是實施例1式I化合物HPLC圖譜；其中涉及的各峰的保留時間及其面積等數(shù)據(jù)如下表所列：