[發(fā)明專利]烯丙基半胱氨酸氨基酸衍生物及其合成方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110106932.0
• 申請日: 2011-04-27
• 公開（公告）號: CN102757478A
• 公開（公告）日: 2012-10-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙明;彭師奇;丁怡
• 申請（專利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: C07K5/062
• 分類號: C07K5/062;A61K38/05;A61P29/00
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產(chǎn)權(quán)代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;余光軍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及了寡肽，尤其涉及具有抗炎及鎮(zhèn)痛活性的烯丙基半胱氨酸氨基酸衍生物及其合成方法，本發(fā)明進一步涉及它們在制備抗炎或鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用，屬于烯丙基半胱氨酸氨基酸衍生物領(lǐng)域。

背景技術(shù)

炎癥是諸多重大疾病(例如癌癥、心血管疾病和早老性癡呆等)的重要誘因。預(yù)防炎癥是預(yù)防所述重大疾病的早期步驟和關(guān)鍵步驟，尋找優(yōu)秀的抗炎藥物是新藥研究的熱點之一。

大蒜食藥兩用作用已有幾千年的歷史，近年來隨著大蒜藥理活性研究的深入發(fā)現(xiàn)大蒜素具有提高機體免疫功能、抗炎、抗菌、降血壓、降血脂等藥理活性。其中大蒜的抗炎作用已逐漸引起國際上的關(guān)注。大蒜對多種致病菌如葡萄球菌、腦膜炎、肺炎的雙球菌等都有明顯的抑制或殺滅作用，可治療大葉性肺炎、肺結(jié)核、傷口化膿、沙眼等炎性疾病。大蒜素抗菌抗炎的原理是由于大蒜中含硫化合物的硫原子與細菌生長繁殖所必需的半胱氨酸分子中的硫原子相結(jié)合而抑制了細菌的生長和繁殖。2009年，Yung-Hyun?Cho發(fā)現(xiàn)大蒜在治療慢性細菌性前列腺炎時能夠減少細菌增長，緩解炎癥反應(yīng)，并且在與環(huán)丙沙星一起使用時，能夠與其產(chǎn)生協(xié)同效用，達到更好的抗炎效果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一是提供一類具有抗炎鎮(zhèn)痛活性的烯丙基半胱氨酸氨基酸衍生物；

本發(fā)明的目的之二是提供一種合成上述烯丙基半胱氨酸氨基酸衍生物的方法；

本發(fā)明目的之三是將所述烯丙基半胱氨酸氨基酸衍生物制備成抗炎或鎮(zhèn)痛的藥物。

本發(fā)明的上述目的是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：

具有抗炎鎮(zhèn)痛活性的烯丙基半胱氨酸氨基酸衍生物，其結(jié)構(gòu)式為式I所示：

式I

其中，R選自氫、CH₃、CH(CH₃)₂，CH(CH₃)CH₂CH₃，CH₂CH(CH₃)₂，CH₂C₆H₄-OH-p，CH(OH)CH₃，Indole-5-yl-CH₂，CH₂CH₂CO₂CH₃，CH₂OH，CH₂CH₂CH₂CH₂NHCOCH(NH₂)CH₂SCH₂CHCH₂，CH₂CO₂CH₃，Imidazole-4-yl-CH₂，CH₂CH₂SCH₃或CH₂C₆H₅。

本發(fā)明目的之二是提供一種合成上述烯丙基半胱氨酸氨基酸衍生物的方法，該方法包括：

1)L-半胱氨酸與3-溴丙烯反應(yīng)得到烯丙基半胱氨酸(SAC)；

2)烯丙基半胱氨酸(SAC)與(BOC)₂反應(yīng)，得到Boc-SAC；

3)氨基酸與甲醇反應(yīng)得到HCl·AA-OMe；

4)Boc-SAC與HCl·AA-OMe縮合得到Boc-SAC-AA-OMe；

5)Boc-SAC-AA-OMe脫去甲脂生成Boc-SAC-AA；

6)將Boc-SAC-AA脫除Boc，即得。

其中，優(yōu)選的，步驟1)中將L-半胱氨酸在氨水中與3-溴丙烯在0℃下反應(yīng)三小時形成烯丙基半胱氨酸(SAC)；

步驟2)中優(yōu)選在含弱堿性水的二氧六環(huán)中SAC(烯丙基半胱氨酸)與(BOC)₂反應(yīng)，得Boc-SAC；

步驟3)中優(yōu)選在氯化亞砜的作用下，氨基酸與甲醇反應(yīng)得到HCl·AA-OMe；其中，所述的氨基酸選自Gly、Ala、Val、Ile、Leu、Tyr、Thr、Pro、Glu、Ser、Lys、Asp、Trp、Met或Phe；

步驟4)中優(yōu)選在DCC和HOBt存在下，Boc-SAC在無水THF中與HCl·AA-OMe縮合成Boc-SAC-AA-OMe；