[發明專利]1-(6,7-二氫-5H-呋喃[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苯基哌嗪及其用途

有效

• 申請號: 201110105021.6
• 申請日: 2011-04-26
• 公開（公告）號: CN102757440A
• 公開（公告）日: 2012-10-31
• 發明（設計）人: 胡春;付守廷;宋媛;王巖;付娟;黃二芳
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/496;A61P1/06;A61P1/12;A61P1/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術領域

???本發屬于及醫藥技術領域，涉及1-(6,7-二氫-5H-呋喃[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苯基哌嗪（哌嗪類化合物WY-42）及其制備方法，包含其藥物組合物，以及哌嗪類化合物WY-42用于制備腸管平滑肌解痙劑以及止瀉劑的用途。

背景技術

???引起胃腸痙攣性疼痛的原因有許多，但大多數是由于胃腸功能失調所致，部分是由胃腸道器質性病變所致。一般胃腸痙攣首選抗膽堿藥，它通過選擇性地阻斷胃腸平滑肌M膽堿受體發揮作用，這類藥物包括阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿（654-2），以及合成解痙藥，如普魯本辛、胃復康等。但是一般劑量的抗膽堿藥會伴有常見的副作用，包括鼻干、口干、怕光、尿閉、近距離視力模糊、心悸、抑制出汗、皮膚干燥潮紅等。大劑量使用時，會產生中樞興奮癥狀，如煩躁不安、幻覺譫妄、運動失調，甚至昏迷驚厥。而且青光眼、虹膜和晶狀體粘連、胃腸梗阻性病變以及前列腺肥大者忌用此類藥物。，如上藥物均存在不同程度的缺點和不足，因此，尋找到一種選擇性比較強、不良反應較少的胃腸道解痙藥物，應具有廣闊的應用前景。

發明內容：

??哌嗪類化合物WY-42的化學名稱是1-(6,7-二氫-5H-呋喃[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苯基哌嗪，是由我們合成的一系列哌嗪類化合物系列中的一種。經試驗篩選，首次發現該化合物具有腸管平滑肌解痙作用。

哌嗪類化合物WY-42的制備方法如下：

本發明的目的是提供哌嗪類化合物WY-42用于制備腸管平滑肌解痙劑以及止瀉劑的用途。

腸管平滑肌強烈收縮致痙攣可引起多種疾病，如腹痛、腹鳴、腹脹、腹瀉，所以研究腸平滑肌解痙藥有很大的現實意義，對治療胃腸痙攣性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結腸炎等引起的胃腸功能紊亂等疾病以及各種原因導致的功能性腹瀉均有指導意義和參考價值。

研究表明：WY-42能夠降低家兔離體小腸自發活動的張力和振幅，能夠舒張氯化乙酰膽堿、氯化鋇、氯化鉀引起的小腸平滑肌的收縮。因此，WY-42可以用于制備治療腸管平滑肌痙攣的解痙劑和止瀉藥。其最小有效劑量為10^-9mol/L。

附圖說明：

圖1為WY-42對家兔離體小腸平滑肌自主收縮活動的影響。（n=7）。

圖2為WY-42對致痙劑收縮的家兔離體小腸舒張作用的量效曲線?（n=7）。

圖3為WY-42舒張維拉帕米孵育后BaCl2收縮的家兔離體小腸舒張作用的量效曲線（n=7）。

圖4?為WY-42舒張維拉帕米孵育后高鉀收縮的家兔離體小腸舒張作用的量效曲線（n=7）。

圖5為WY-42舒張維拉帕米孵育后乙酰膽堿收縮的家兔離體小腸舒張作用的量效曲線（n=7）。

具體實施方式

下面通過實施例對本發明進行進一步的說明，實施例給出了代表性化合物的制備以及部分生物活性數據。必須說明，下述實施例是用于說明本發明而不是對本發明的限制。根據本發明的實質對本發明進行的簡單改進均屬于本發明要求保護的范圍。

實施例1：1-(6,7-二氫-5H-呋喃[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苯基哌嗪（WY-42）的制備

在圓底燒瓶中加入2’,4’-二羥基苯乙酮0.26mol，與232mL原甲酸三乙酯混合均勻，再向其中緩慢滴加高氯酸26.4mL。反應30min后加入300mL乙醚，析出固體。抽濾，將晾干的固體轉移入1000mL圓底燒瓶，加入250mL熱水，回流兩小時，抽濾，用乙醇進行重結晶得7-羥基色酮22.69g，收率53.2%，MS:?m/z?162?(M⁺)。

將7-羥基色酮0.15mol放入1000mL圓底燒瓶中，加入5%鈀碳2.50g和300mL乙醇，通入氫氣，于50℃下反應48h后，抽濾除去鈀碳，旋蒸除去乙醇，得7-羥基色滿21.39?g，收率92.4%，MS:?m/z?150?(M⁺)。

將7-羥基色滿0.036mol和70%硫酸40ml置于100ml?單口瓶中，攪拌下滴加氯乙酰乙酸乙酯0.044mol，室溫反應12h，將反應液傾入150ml冰水中，攪拌2h，有白色固體析出，抽濾，固體用20ml無水乙醇重結晶，得白色固體4-氯甲基-7,8-二氫-6H-吡喃并[2,3-g]色烯-2-酮7.75g，收率81.6%。