[發(fā)明專利]4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二酯衍生物及其制備和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110102800.0
• 申請日: 2011-04-22
• 公開（公告）號: CN102746159A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉秀杰;王松青
• 申請（專利權(quán)）人: 天津理工大學(xué)
• 主分類號: C07C69/92
• 分類號: C07C69/92;C07C67/14;C07C203/04;C07C201/02;A61K31/235;A61K31/185;A61P7/02
• 代理公司: 天津佳盟知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 12002
• 代理人: 侯力

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種具有抑制血小板聚集藥物活性的4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二酯衍生物。?

背景技術(shù)

血小板聚集是正常凝血機(jī)制中的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，血小板的粘附、聚集和釋放反應(yīng)導(dǎo)致血栓形成?？寡“寰奂幬锸侵缚梢种蒲“宓恼掣胶途奂δ?、阻抑血栓形成的藥物，因此在治療血栓病中發(fā)揮重要作用。口服抗血小板藥物是目前最常處方的長期預(yù)防療法。?

近年來，為了發(fā)現(xiàn)更新更有效和更廣譜的抗血小板聚集新藥，本發(fā)明在以往工作基礎(chǔ)上，對4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二酯類化合物進(jìn)行了設(shè)計合成和體外抗血小板聚集活性研究。藥理試驗結(jié)果表明，本發(fā)明的4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二酯類衍生物具有開發(fā)為新的抗血小板聚集藥物的前景。?

目前尚無關(guān)于本發(fā)明的4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二酯衍生物類化合物的專利及相關(guān)文獻(xiàn)報道。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的主要目的在于克服現(xiàn)有同類藥品無法滿足臨床日益增長的需求之缺點，提供一種新的具有抗血小板聚集藥物前景的4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二酯類化合物；為研制新的抗血小板聚集藥物和豐富臨床用藥品種做出貢獻(xiàn)。?

本發(fā)明提供的4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二酯衍生物，其為通式I的結(jié)構(gòu)：?

4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二酯衍生物的結(jié)構(gòu)通式(I)?

其中，R選自苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-碘苯基，4-三氟甲基苯基，4-三氟甲氧基苯基，?4-乙?；交?-乙酰乙基苯基，3，4-二氯苯基，2，6-二氯苯基，2-亞硝基-4-氯硝基苯基，2-亞硝基-4-溴苯基，2-亞硝基-4-碘苯基，2-亞硝基-4-乙酰基苯基，2-亞硝基-2，6-二氯苯基；R選自硝基；2-硝氧乙基。?

以上通式I所述的4-甲氧基-1，3-苯二甲酸酯衍生物具體是以下化合物之一：?

4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二苯酯；?

4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二(4-氯苯基)酯；?

4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二(4-溴苯基)酯；?

4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二(4-碘苯基)酯；?

4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二(4-三氟甲基苯基)酯；?

4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二(4-三氟甲氧基苯基)酯；?

4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二(4-乙酰苯基)酯；?

4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二(4-乙酰乙基苯基)酯；?

4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二(3，4-二氯苯基)酯；?

4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二(2，6-二氯苯基)酯；?

4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二(2-亞硝基-4-氯苯基)酯；?

4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二(2-亞硝基-4-溴苯基)酯；?

4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二(2-亞硝基-4-碘苯基)酯；?

4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二(2-亞硝基-4-乙?；交?酯；?

4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二(4-亞硝基-2，6-二氯苯基)酯；?

4-甲氧基-1，3-苯二甲酸硝酸酐；?

4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二(2-硝基氧基)乙酯。?

以上所述4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二酯衍生物的制備工藝步驟為以下方法之一：?

合成通法①將酚加入NaOH，加入4-甲氧基-1，3-苯二甲酰氯，混均靜置24h；用稀堿溶液和水洗滌，抽濾；粗品經(jīng)重結(jié)晶，得白色或類白色粉末狀固體目標(biāo)化合物(4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二酯?衍生物)，收率：30-98％；或者，?

合成通法②將4-甲氧基-1，3-苯二甲酰氯加入50ml圓底燒瓶中，將硝酸銀溶液滴入其中，反應(yīng)過夜；抽濾得固體目標(biāo)化合物4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二硝酸酯衍生物或硝酸酐衍生物，收率：40-98％。?

前述的4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二酯衍生物可被應(yīng)用于制備抗血小板聚集的藥物中。?

本發(fā)明的優(yōu)點和有益效果：?

本發(fā)明設(shè)計、合成并篩選出具有廣譜抗血小板聚集活性的化合物，即4-甲氧基-1，3-苯二甲酸二酯衍生物。本發(fā)明提供的化合物為今后進(jìn)一步深入研究抗血小板聚集藥物打下了良好基礎(chǔ)。?

具體實施方式

本發(fā)明在結(jié)構(gòu)設(shè)計方面，參考了抗血小板聚集藥物阿司匹林、吡考他胺及阿司匹林的衍生藥物雙水楊酯的結(jié)構(gòu)(結(jié)構(gòu)式如下)：?