[發(fā)明專利]鹽酸阿奇霉素的制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110101256.8
• 申請(qǐng)日: 2011-04-21
• 公開（公告）號(hào): CN102746350A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 丁建文
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 常州泰康制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07H17/00
• 分類號(hào): C07H17/00;C07H1/00
• 代理公司: 常州佰業(yè)騰飛專利代理事務(wù)所(普通合伙) 32231
• 代理人: 金輝

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種鹽酸阿奇霉素的制備方法。

背景技術(shù)

阿奇霉素(Azithromycin)是一種屬于大環(huán)內(nèi)酯的抗生素，阿奇霉素為15元環(huán)新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，結(jié)構(gòu)上與紅霉素類似，不同的是內(nèi)酯環(huán)的9「位上有甲基氮。阿奇霉素的作用機(jī)理與紅霉素相似，通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而起作用，且具有抗菌譜廣、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。阿奇霉素的研制開發(fā)始于20世紀(jì)50年代初期的紅霉素的發(fā)現(xiàn)，繼之為吉他霉素等16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類，嗣后為與紅霉素同屬于14元環(huán)的、對(duì)胃酸的穩(wěn)定性提高、吸收率增加、副作用減輕的被稱之為新大環(huán)內(nèi)酯類的羅紅霉素和克拉霉素，接著又研制開發(fā)阿奇霉素。目前阿奇霉素開發(fā)的劑型比較齊全，如膠囊劑、片劑、顆粒劑、糖漿劑、微囊劑、懸膠制劑、干混懸劑和注射劑等。由于阿奇霉素療效好，毒副作用低，加上其優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，因此，近年來廣泛地被國內(nèi)臨床所使用，而且用量仍呈逐年上升趨勢(shì)。

阿奇霉素對(duì)G-球菌，G-桿菌及厭氧菌有較強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)卡他布氏球菌、淋病奈瑟球菌、沙門菌、志賀菌、肺炎桿菌、彎曲桿菌、流感桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌及厭氧球菌的抗菌作用也較紅霉素強(qiáng)。對(duì)出血敗血性巴斯德菌、耶爾森菌、肺炎支原體、鸚鵡熱支原體、梅素螺旋體、包柔螺旋體以及組織內(nèi)阿米巴等也有明顯的作用。阿奇霉素對(duì)某些細(xì)菌還有明顯的殺菌作用。實(shí)驗(yàn)表明，阿奇霉素4小時(shí)內(nèi)能快速殺滅99.9％的流感嗜血桿菌，能殺滅肺泡巨嗜細(xì)胞內(nèi)的嗜肺軍團(tuán)菌，而紅霉素只具有抑菌的作用。從動(dòng)物感染模型觀察到，在高濃度時(shí)阿奇霉素對(duì)肺炎球菌、肺炎桿菌、流感桿菌及大腸桿菌等均呈現(xiàn)體內(nèi)殺菌活性。

與其他大環(huán)內(nèi)酯類比較，阿奇霉素具有高度的抗流感桿菌、卡他莫拉菌的活性，易進(jìn)入組織及中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等吞噬細(xì)胞內(nèi)，1日1次連用3日即可，高齡者和腎功能障礙時(shí)仍可按常規(guī)劑量給藥，很少像其他大環(huán)內(nèi)酯類那樣與別的藥物有相互作用等特點(diǎn)。阿奇霉素在治療上、下呼吸道感染性疾病中發(fā)揮重要作用。阿奇霉素在歐美肺炎診治指南中作為首選藥物，在日本的社區(qū)獲得性肺炎診治指南中則作為非典型肺炎的首選藥物。

阿奇霉素因難溶于水，所以常將其制成鹽而方便靜脈給藥。鹽酸阿奇霉素即是其一中鹽。

目前，鹽酸阿奇霉素常見制備方法是用鹽酸酯化成鹽，將鹽酸滴入阿奇霉素溶液中反應(yīng)或者在反應(yīng)溶液中通入氯化氫生成鹽酸阿奇霉素，如果將鹽酸滴入阿奇霉素堿溶液中反應(yīng)，因鹽酸阿奇霉素在水溶液中不穩(wěn)定易降解，一方面嚴(yán)重影響產(chǎn)率，另一方面產(chǎn)物鹽酸阿奇霉素的質(zhì)量和純度都有較大影響；如果將氯化氫通入阿奇霉素堿溶液中，反應(yīng)不易控制，制得鹽酸阿奇霉素質(zhì)量差，阿奇霉素的大環(huán)內(nèi)酯易被破壞。在反應(yīng)溶液中通入氯化氫氣體如中國專利CN200610037900，因?yàn)槁然瘹錃怏w通入醇中是放熱反應(yīng)，反應(yīng)中溫度較高，鹽酸阿奇霉素是大環(huán)內(nèi)酯，溫度高時(shí)不穩(wěn)定容易講解，因此此種方法生產(chǎn)出的產(chǎn)品質(zhì)量不高，且鹽酸阿奇霉素在醇中的溶解度較高，產(chǎn)物的結(jié)晶受到影響，產(chǎn)率不高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是本發(fā)明的目的是解決上述不足，提供一種鹽酸阿奇霉素的制備方法，具體制備方法步工藝驟為：

(1)在反應(yīng)容器中加入溶劑，將溶劑冷卻至-5℃-0℃，攪拌；(2)在反應(yīng)容器中加入阿奇霉素堿，保持?jǐn)嚢瑁瑢⒎磻?yīng)液冷卻至-10℃--5℃，攪拌均勻；(3)在反應(yīng)容液中滴加無水氯化氫乙醇，控制反應(yīng)液溫度為-10℃--5℃，精確測(cè)定反應(yīng)體系的PH值為6.0-6.5時(shí)滴加結(jié)束；(4)控制反應(yīng)液溫度為-10℃-5℃，恒溫?cái)嚢?-5小時(shí)；(5)離心甩濾、用溶劑洗滌、烘干。

上述的鹽酸阿奇霉素的制備方法，所述的步驟(1)中的溶劑為無水丙酮、無水甲醇、無水乙醇、三氯甲烷中的一種。

上述的鹽酸阿奇霉素的制備方法，所述的步驟(1)中的溶劑為無水丙酮。

上述的鹽酸阿奇霉素的制備方法，所述的步驟(1)中的溶劑與步驟(2)中的阿奇霉素堿的質(zhì)量比為：5∶1-6∶1。

上述的鹽酸阿奇霉素的制備方法，所述的步驟(5)中的溶劑為無水丙酮、無水甲醇、無水乙醇、三氯甲烷中的一種。

上述的鹽酸阿奇霉素的制備方法，所述的步驟(5)中的溶劑為無水丙酮。

本發(fā)明具有積極的效果：

(1)用無水氯化氫乙醇取代傳統(tǒng)的鹽酸，反應(yīng)中避免加入水，采用無水丙酮溶劑時(shí)鹽酸阿奇霉素的產(chǎn)率超過95％；(2)設(shè)備簡(jiǎn)單，操作方便。

具體實(shí)施方式

(實(shí)施例1)