[發明專利]用于制備普拉格雷鹽酸鹽的方法

無效

• 申請號: 201110100348.4
• 申請日: 2011-04-20
• 公開（公告）號: CN102746318A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發明（設計）人: 沈國兵;張躍良;曹韻律;戴健;廉云飛
• 申請（專利權）人: 上海信誼藥廠有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陳哲鋒

技術領域

本發明涉及一種普拉格雷鹽酸鹽新的制備方法。

背景技術

下面顯示的式I化合物(鹽酸普拉格雷)是一種新型血小板抑制劑，是由美國禮來和三共推出的口服抗血小板藥，目前已在美國和歐盟上市。鹽酸普拉格雷為噻吩并吡啶類的一種止血新藥，是一種前體藥物，在體內經過代謝后形成活性分子，與血小板P2Y12受體結合而發揮抗血小板聚集的活性。

普拉格雷為噻吩并吡啶類的一種止血新藥，是一種前體藥物，在體內經過代謝后形成活性分子，與血小板P2Y12受體結合而發揮抗血小板聚集的活性。TRITON-TIMI?38臨床試驗顯示，普拉格雷具有比氯吡格雷更好的抗凝血效果，能使病人心臟病發作、中風、因心臟病死亡的綜合風險降低20％，并且見效快，療效好，有良好的耐藥性及生物利用度，能提供對抗中風和死亡風險的更大保護效果，但導致患者出血更多。

臨床療效方面，TRITON-TIMI?38臨床試驗顯示，比較普拉格雷和氯吡格雷應用于急性冠狀動脈綜合征的療效和安全性，普拉格雷組有效性終點事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中等)發生率均低于氯吡格雷組。

Ternberg等分別將普拉格雷、氯吡格雷與阿司匹林聯合應用治療動脈粥樣硬化，結果顯示，與氯吡格雷(300mg負荷劑量和75mg維持劑量)相比，普拉格雷(60mg負荷劑量和10mg維持劑量)顯示出更好的抑制血小板聚集的作用。另外，普拉格雷個體差異較小，藥效學上非應答率較低。

BMO資本市場公司分析師表示，普拉格雷還存在一個亮點，即糖尿病患者使用該藥并不會遭遇出血的危險性，對接受支架手術的糖尿病患者來說，普拉格雷可以被成功地當作一種專用藥物來使用。

在中國專利(CN1452624A)中，公開了一種普拉格雷鹽酸鹽的制備方法：將普拉格雷溶解于惰性溶劑中滴加鹽酸或者通入鹽酸氣體。

但是上述方法在制備鹽酸普拉格雷的過程中，存在產物純度低、不易析晶、設備腐蝕嚴重等缺陷。

因此，本領域急需一種更為操作簡便、產物純度較高，適合于工業化生產的鹽酸普拉格雷制備方法。

發明內容

本發明的目的之一就是提供一種制備普拉格雷鹽酸鹽的新工藝，以使得該路線能夠客服現有技術的上述缺陷，使之適合于工業化大生產，且純度較現有方法有所提高。

本發明一方面提供了一種制備普拉格雷鹽酸鹽的方法，所述方法包括以下步驟：

將普拉格雷溶液加入到鹽酸溶液中，反應得到普拉格雷鹽酸鹽。

在本發明的一個優選實例中，所述普拉格雷溶液的溶劑選自四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙烷、環己烷、庚烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、乙醚，異丙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六環、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙腈、丙腈，優選丙酮、異丙醇中的一種或多種。

在本發明的一個優選實例中，所述普拉格雷的濃度為0.001摩爾/升至100摩爾/升，優選0.01-50摩爾/升，更優選為0.05-20摩爾/升，最優選為0.1至5.0摩爾/升。

在本發明的一個優選實例中，所述鹽酸溶液的溶劑選自四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙烷、環己烷、庚烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、乙醚，異丙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六環、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙腈、丙腈，優選丙酮、異丙醇中的一種或多種。

在本發明的一個優選實例中，所述鹽酸溶液的溶劑與所述普拉格雷溶液的溶劑相同。

在本發明的一個優選實例中，所述鹽酸的濃度為0.001摩爾/升至100摩爾/升，優選0.01-50摩爾/升，更優選為0.05-20摩爾/升，最優選為0.1至12摩爾/升。

在本發明的一個優選實例中，所述將普拉格雷溶液加入到鹽酸溶液中的溫度為20-60℃，優選為25-55℃，更優選為30-55℃，最優選為45-50℃。

在本發明的一個優選實例中，所述方法進一步包括隨后的以下步驟：

降溫到5-20℃、優選5-15℃、更優選10℃攪拌0.5-5小時、優選1-4小時、更優選1.5-3小時、最優選2小時。

本發明所述的方法操作簡便、產物純度較高，適合于工業化生產。

具體實施方式

在本發明中，如果沒有特別的說明，百分數(％)或者份都指相對于組合物的重量百分數或者重量份。

在本發明中，如果沒有特別的說明，所涉及的各組分或其優選組分可以相互組合形成新的技術方案。