[發(fā)明專利]CA-4衍生物、其制法及其醫(yī)藥用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110093276.5
• 申請日: 2011-04-14
• 公開（公告）號: CN102219811A
• 公開（公告）日: 2011-10-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐云根;吳夢茜;屠哲瑋;司崇靜;何書英;何廣衛(wèi);孫麗;卞金磊;戴宇馳
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué);合肥醫(yī)工醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07H15/12
• 分類號: C07H15/12;C07H1/00;A61K31/7028;A61P35/00;A61P29/00
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責(zé)任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類Combretastatin?A-4衍生物、它們的制備方法、以及對腫瘤血管抑制作用。

背景技術(shù)

Combretastatin?A-4(簡稱CA-4)是Combretastatins類化合物中抗腫瘤活性最好的物質(zhì)之一，它是從南非樹木Combretum?Caffnom中分離出來的，能利用腫瘤組織與正常組織內(nèi)皮細胞的生理差異，選擇性地抑制腫瘤微管蛋白活性，改變其內(nèi)皮細胞的骨架結(jié)構(gòu)與形態(tài)，增強其血管滲透性、擾亂血流，從而引起腫瘤血管內(nèi)皮細胞凋亡，導(dǎo)致次級腫瘤細胞死亡。然而CA-4的水溶性非常差，限制了其臨床應(yīng)用。而其水溶性前藥CA-4磷酸二鈉鹽(CA-4P)已進入III期臨床階段。

根據(jù)作用機制，目前臨床使用的抗腫瘤藥物主要有以下四類：①直接作用于DNA的藥物；②干擾DNA合成的藥物；③抗有絲分裂的藥物；④基于腫瘤信號傳導(dǎo)通路的藥物。前兩種藥物的作用強，但缺乏選擇性，毒副作用大。抗有絲分裂藥物作用于微管蛋白，微管蛋白抑制劑(如：長春堿和紫杉醇類)作為抗腫瘤藥物在臨床上取得了良好的療效，但也存在抗瘤譜窄、毒性較大、較易產(chǎn)生耐藥性等缺點。但某些微管蛋白抑制劑在使用間隙或停藥后，原本受到抑制的正常細胞在藥物代謝或清除后可恢復(fù)細胞周期，而在某些腫瘤細胞由于突變損害過早地滅活紡錘體檢查點而使腫瘤細胞停止分裂，從而顯示出一定的選擇性。基于腫瘤信號傳導(dǎo)機制(靶向)的抗腫瘤藥物具有毒性低、副作用少等優(yōu)點。但由于存在血管生成援救反應(yīng)以及癌癥基因突變的易發(fā)性和復(fù)雜性，導(dǎo)致目前已有的基于腫瘤信號傳導(dǎo)通路的單靶點或多靶點TAI易產(chǎn)生耐藥性，從而影響它們的臨床使用效果。因此，開發(fā)基于不同作用機制的多靶點血管生成抑制劑，有可能獲得高效、低毒、低耐藥性的新型抗腫瘤藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一類通式I的化合物及其水合物，其結(jié)構(gòu)特征是CA-4分子中的羥基通過丁二酸(或丙二酸、戊二酸或己二酸)連接臂與氨基糖分子中的氨基偶聯(lián)，得到多靶點血管生成抑制劑。藥理實驗顯示，本發(fā)明的化合物對人臍靜脈內(nèi)皮細胞增殖具有較強的抑制作用。因此，本發(fā)明的式I化合物及其含結(jié)晶水的化合物可以用于治療各種與血管生成相關(guān)的疾病，這些疾病包括各種癌癥和慢性炎癥，以及其它血管原性的疾病。

本發(fā)明的化合物通式I如下：

其中G-NH-代表以下任一結(jié)構(gòu)：

其中G-NH-優(yōu)選代表以下任一結(jié)構(gòu)：

G-NH-進一步優(yōu)選代表以下任一結(jié)構(gòu)：

其中n代表：0、1、2或3。

n優(yōu)選代表：1或2。

n進一步優(yōu)選代表：1。

本發(fā)明化合物的水合物也具有與化合物同樣的療效，其中的水合物以結(jié)晶水的形式存在，結(jié)晶水的摩爾當(dāng)量從0.5到10。

本發(fā)明部分化合物是：

N-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-((Z)2’-甲氧基-5’-(3”，4”，5”-三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-3-氧代丙酰胺(I-1)

N-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-((Z)2’-甲氧基-5’-(3”，4”，5”-三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-4-氧代丁酰胺(I-2)

N-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-((Z)2’-甲氧基-5’-(3”，4”，5”-三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-5-氧代戊酰胺(I-3)

N-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-脫氧-β-D-吡喃半乳糖基)-3-((Z)2’-甲氧基-5’-(3”，4”，5”-三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)3-氧代丙酰胺(I-4)

N-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-脫氧-β-D-吡喃半乳糖基)-4-((Z)2’-甲氧基-5’-(3”，4”，5”-三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-4-氧代丁酰胺(I-5)

N-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-脫氧-β-D-吡喃半乳糖基)-5-((Z)2’-甲氧基-5’-(3”，4”，5”-三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-5-氧代戊酰胺(I-6)

N-(1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-((Z)2’-甲氧基-5’-(3”，4”，5”-三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-4-氧代丁酰胺(I-7)