[發明專利]一種通過三甲氧芐氨嘧啶重氮化制備阿散酸制劑的方法

無效

• 申請號: 201110088902.1
• 申請日: 2011-04-08
• 公開（公告）號: CN102558235A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 韓劍眾
• 申請（專利權）人: 浙江工商大學
• 主分類號: C07F9/80
• 分類號: C07F9/80;A61K31/285;A61K9/14;A61P31/04;A61P1/00
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 徐關壽

技術領域

本發明涉及一種通過三甲氧芐氨嘧啶重氮化制備阿散酸制劑的方法，屬于獸禽類藥物制劑領域。

背景技術

基于飼料工業和集約化的現代畜牧養殖業，不僅為社會提供了極為豐富的動物源性食品，而且也極大地推動了獸藥(飼料添加劑)產業的迅猛發展。在高飼料營養濃度、高密度飼養條件下，獸禽抵抗力差，使規模化畜牧養殖的風險不斷上升，為了降低病死率，追求高生產效率，不得不大量使用獸藥和飼料添加劑，包括各種抗生素、化學合成藥等。

多品種、高劑量獸藥(飼料添加劑)的大范圍和超劑量使用，其弊端日益凸現。濫用獸藥的后果，一是導致獸藥在動物性食品中的殘留；二是獸藥利用率低，所使用的獸藥約70-80％通過糞尿排放到環境中，造成生態污染并通過食物鏈影響人類食品；三是導致產生大量耐藥病原微生物。

所有獸藥(包括預防用的飼料添加劑)，都應該制成一定的劑型，以制劑的形式應用于治療、預防或診斷疾病，而制劑的有效性、安全性、合理性和精密性等，則反映了獸藥(飼料添加劑)的水平，決定了獸藥的效果。劑型對藥物的療效起著極為重要的作用，現已打破了“化學結構”是唯一決定療效的傳統觀念。具體表現為劑型可以改變藥物作用的性質；劑型能調節藥物作用速度；劑型的改變可降低或消除藥物毒副作用；劑型可以決定藥物的穩定性以及部分劑型定位靶向的作用。藥物的生物利用率控制就是控制藥物在藥劑相和藥物動力相的歷程。一個有最佳結構構型和理化性質的分子，可以在靶部位引起期望的療效。但是，它未必具有被傳輸至最終作用靶的分子形式和性質。通常，所給劑量中只有一小部分藥物分子到達靶區，而大部分與非靶部位相互作用，這種無效的傳輸可能招致副作用，所以藥物分子的結構需要進一步的優化。用藥物化學的原理優化藥物的化學結構，能改善藥物的理化性質，更合理地發揮藥物的藥理作用，提高生物利用率。國內外在人藥制劑方面的研究已有相當的發展，如固體分散技術、包合技術、乳化技術、脂質體制備技術、微型包囊與微型成球技術及納米粒等，主要是利用物理化學和藥物化學的原理對藥物制劑進行研究，由于成本原因，很多人藥制劑的方法并不能完全移植在獸藥制劑中應用，而且，獸用制劑特別是作為飼料添加劑大多要求通過口服在胃腸道起作用，其特點是既要既安全高效，又要價格便宜。

長期以來，獸藥制劑仍停留在針、片、散等常規制劑的水平上，雖然制劑工藝水平也在提高，但這些常規的獸藥制劑已不能滿足當前高效益、高產出的高效農業的發展，也不能適應集約化養殖業對禽畜疾病防治的高要求。

如何通過制劑化的處理來提高獸藥的生物利用率和使用效果，減少獸藥的使用量，從而減少耐藥性和藥物殘留，研究開發獸藥新制劑成為提高獸藥生產總體水平亟待解決的問題。

到目前為止，無論是人藥還是獸藥，化學合成藥物有30％是難溶性藥物。藥物特別是主要經口服的獸藥、飼料添加劑的難溶性造成了生物利用率的降低，因此對獸藥增溶是制劑的關鍵之一。

阿散酸，即對氨基苯胂酸(p-ArsaniliAcid)，是一種獸用有機砷藥物，美國FDA批準作為飼料添加劑用于豬和雞的飼料，其主要作用是降低大腸桿菌、葡萄球菌等病原菌的感染，有效控制雞壞死性腸炎；治療和預防豬赤痢、腸炎等疾病，提高畜禽生長速度和飼料轉化效率，促進畜禽色素沉積，改善皮膚顏色，使皮膚紅潤光亮，美國FDA的推薦用量為豬90ppm(每噸飼料添加90克)，雞45ppm。目前國內在飼料中的用量普遍為豬100-200ppm，雞為100-150ppm。阿散酸必須以制劑形式進行添加使用，國內目前的使用方法是飼料和養殖企業從原料藥廠進原粉直接添加使用，其作用效果大為下降，這一方面在前期迫使用戶增大用量，既增加用藥成本又加大污染，另一方面在后期由于普遍的耐藥又導致用戶被迫放棄該藥物的使用，進而追求更新的替代藥物，形成惡性循環。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術中存在的缺陷與不足，提供一種通過三甲氧芐氨嘧啶重氮化制備阿散酸制劑的方法，該制劑的生物利用率比目前的阿散酸原粉提高50％以上。

一種通過三甲氧芐氨嘧啶重氮化制備阿散酸制劑的方法，其特征在于，包括以下步驟：

a)三甲氧芐氨嘧啶在HCl和HNO₂的存在下發生重氮化反應，生成三甲氧芐氨嘧啶重氮鹽；

b)三甲氧芐氨嘧啶重氮鹽與阿散酸發生偶聯反應，生成如式(1)所示的以偶氮鍵結合的同時帶有雙官能團的分子；

(1)。