[發明專利]通過不對稱全合成方法制備高光學純度紫草素的方法

有效

• 申請號: 201110087137.1
• 申請日: 2011-04-08
• 公開（公告）號: CN102199080A
• 公開（公告）日: 2011-09-28
• 發明（設計）人: 李紹順;王汝冰
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: C07C50/32
• 分類號: C07C50/32;C07C46/00
• 代理公司: 上海交達專利事務所 31201
• 代理人: 王錫麟;王桂忠

技術領域

本發明涉及的是一種醫藥化工技術領域的方法，具體是一種通過不對稱全合成方法制備光學純度≥99％ee的紫草素的方法。

背景技術

紫草為《中華人民共和國藥典》收載的臨床常用中藥。紫草素及其衍生物作為紫草的主要有效成分，已經被證實具有抗炎、促進傷口愈合、抗菌、抗病毒、抗血栓、抗甲狀腺亢進、抗免疫低下、降血糖、保肝護肝等多種生物活性。以紫草素為主要成分，用于治療燒傷、燙傷的紫草油劑已在亞洲、歐洲多個國家用于臨床。除此之外，紫草素還是極好的天然色素，應用于食品、化妝品和印染工業中。由于紫草素廣泛的用途，需求量巨大。紫草作為紫草素及其衍生物的來源，天然分布及其有限，盡管最初我國資源較為豐富，但隨著人們的大量采集，目前已經瀕臨枯竭。另外，天然紫草中含有的紫草素及其衍生物存在外消旋化問題，從中提取分離難以得到高光學純度的紫草素。隨著以紫草素及其衍生物的新藥開發，市場對其需求還在不斷增長。因此，用化學合成法制備紫草素受到越來越多研究人員的關注。

現有文獻報道的大多是消旋體紫草素的全合成，而且大多不適合大規模制備，經過對現有技術的檢索發現，日本專利文獻號JP63156741公開了一種手性紫草素全合成，但是該技術沒有給出路線中各步反應的收率及產物光學純度，同時所用手性試劑尚未市場化，制備起來需要至少五步反應，其中包括一步不對稱環氧化反應。Braun等報道了紫草素的手性合成路線，但收率和光學純度都較低，收率為1.3％，光學純度為40％ee(紫草素和阿卡寧的合成，利比希化學紀事，1991，11，1157-1164)。Couladouros等人也報道了紫草素的手性合成，收率為7.9％，光學純度為82％ee(紫草素和阿卡寧的不對稱合成，四面體通訊，1997，38(41)，7263-7266.)。Nicolaou等從中間體1，8：4，5-雙(亞甲二氧基)萘出發，經溴代后，與Weinreb氨基化合物反應直接引入六元碳側鏈得羰基衍生物，最后經不對稱還原、去保護基得到紫草素。該路線雖然步驟少，光學純度較高(98％ee)，收率為10.3％，但反應使用的Weinreb氨基化合物N-甲氧基-N-甲基-4-甲基-3-已烯酰胺不易得，不對稱還原試劑二異蒎烯基硼烷氯化物DIP-Cl價格昂貴，不適合大規模制備(紫草素和阿卡寧簡潔有效的全合成，德國應用化學國際版，1998，37(6)，839-841)。

綜上所述，在過去二十多年里已有多個研究組報道了消旋體紫草素的合成，但其手性全合成，特別是高光學純度的紫草素的進展緩慢。而且這些合成方法大多存在反應路線長、總收率低、產物光學純度不夠高等不足。

發明內容

本發明針對現有技術存在的上述不足，提供一種通過不對稱全合成方法制備高光學純度紫草素的方法，通過首先合成外消旋紫草素衍生物，然后通過氧化、不對稱還原，得到了高光學純度的R(+)-紫草素衍生物最后經脫去保護基，得到高光學純度的R(+)-紫草素(1)，光學純度≥99％ee，該紫草素制備過程中首次利用了1，2-二取代二茂釕面手性配體，成功的將紫草素酮衍生物還原為高光學純度的紫草素衍生物。總之，該方法運用較短的反應路線，簡便、高收率地制備了高光學純度的紫草素。

本發明是通過以下技術方案實現的，本發明反應式如下：

本發明具體包括以下步驟：

第一步、將1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醛與1-氯代-3-甲基-2-丁烯的金屬有機化合物反應合成(±)-2-(1-羥基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘；

第二步、將(±)-2-(1-羥基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘溶于有機溶劑中經過氧化反應得到2-(1-羰基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘；

所述的氧化反應是指：通過加入硝酸鈰銨、氧化高銀、二氧化錳或戴斯-馬丁試劑作為氧化劑，在0℃～50℃的環境下進行反應。

第三步、在氬氣保護下另取[RuCl₂(PPh₃)₃]和1，2-二取代二茂釕面手性配體回流溶解于有機溶劑后依次加入2-(1-羰基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘和叔丁醇鉀，并進行加壓氫化處理，得到R-(+)-2-(1-羥基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘，R為2～20個碳原子的直鏈或支鏈烷烴；

所述的1，2-二取代二茂釕面手性配體，其結構式為

所述的加壓氫化處理是指：將混合溶液置于10個大氣壓下，于-25℃～25℃氫化。