[發明專利]β-羥基-β-甲基丁酸鹽在調節1-型和2-型細胞因子生成失衡中的應用

無效

• 申請號: 201110084963.0
• 申請日: 2006-12-19
• 公開（公告）號: CN102225060A
• 公開（公告）日: 2011-10-26
• 發明（設計）人: D·L·托馬斯;P·穆克吉
• 申請（專利權）人: 雅培制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/19
• 分類號: A61K31/19;A61P11/06;A61P35/00;A61P31/00;A23L1/29
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉健

本申請是申請號為“200680047936.3”，發明名稱為“使用β-羥基-β-甲基丁酸鹽的方法”的發明專利申請的分案申請。

發明領域

本發明涉及使用β-羥基-β-甲基丁酸鹽(β-hydroxy-β-methylbutyrate)(HMB)調節細胞因子生成來治療個體的方法。

發明背景

近些年，在工業化國家，變態反應和哮喘的發病率以及嚴重程度都在增加。實際上，哮喘現在是兒童中最常見的慢性疾病。

關于變態反應和哮喘的發病機理已經了解得很多。二者都是基于免疫的疾病。二者都與體內1-型和2-型細胞因子的相關水平的失衡有關。已經觀察到，患有變態反應或哮喘的個體具有較高的2-型與1-型細胞因子的相對比例。據信，該偏斜的比例導致變態反應和哮喘的發病。

通常，細胞因子是細胞產生的調節蛋白，其以旁分泌或自分泌方式影響細胞功能。它們是由免疫細胞產生的，并且因此通過其可誘導的功能以及參與反應的細胞類型進行分類。

例如，1-型細胞因子主要引起或增強抗病原體的細胞介導的免疫反應。1-型細胞因子參與免疫反應、病毒免疫、細胞內寄生蟲免疫和同種異體移植排斥。1-型細胞因子包括白介素2(IL-2)、白介素12(IL-12)和干擾素γ(IFNγ)。1型細胞因子可以抑制2-型細胞因子的生成。

相反，2-型細胞因子主要引起或增強抗病原體的抗體介導的免疫反應。2型細胞因子參與體液反應、蠕蟲免疫和變態反應。2型細胞因子包括白介素4(IL-4)、白介素5(IL-5)、白介素10(IL-10)和白介素13(IL-13)。2-型細胞因子可以抑制1型細胞因子的生成。

由于變態反應與哮喘中的細胞因子失衡之間的聯系，因此據信目標是將1-型與2-型細胞因子水平的比例恢復正常的治療將有助于治療或甚至預防這樣的疾病。為了該目的，本文中已經發現，β-羥基-β-甲基丁酸鹽(HMB)暴露(體外)提高了刺激的周圍血液單核細胞(PBMC)中的1-型與2-型細胞因子的相對比例，由此提供了治療患有變態反應和哮喘或者有發展為變態反應和哮喘的危險的個體的新的可能治療。

作為可商購獲得的組分，在很多營養產物中發現了HMB。其還是必需氨基酸亮氨酸的代謝物，并且因此中身體中天然發現了。還中多種植物，包括citrus?fruits和苜蓿，以及鯰魚中發現了HMB。其還已知和用于多種目的，包括中適當個體中構建或維持肌肉以及提高整個免疫功能。

然而，迄今為止，沒有關于HMB在調節1-型與2-型細胞因子生成中的作用的報道，也沒有任何關于使用HMB來影響細胞因子失衡以治療對其有反應的病癥，包括變態反應和哮喘的公開內容。

發明概述

本發明方法涉及在患有特征是相應的細胞因子失衡的病癥的個體的體內調節1-型對2-型細胞因子水平，以由此提供相關病癥的治療。最值得關注的病癥有例如變態反應和哮喘。

本發明的第一個實施方案是治療患有病癥的個體的方法，所述病癥的特征在于體內1-型對2-型細胞因子水平的相對失衡，其中所述方法包括給個體施用有效量的β-羥基-β-甲基丁酸鹽以由此調節該失衡，通常是提高1-型對2-型細胞因子的相對水平或生成。本發明包括其中所述病癥是哮喘、變態反應或二者的實施方案。

本發明的第二個實施方案是治療患有變態反應或者有發展成變態反應的危險的個體的方法，所述方法包括給個體施用有效量的β-羥基-β-甲基丁酸鹽(HMB)。

本發明的第三個實施方案是治療患有哮喘或者有發展成哮喘的危險的個體的方法，所述方法包括給個體施用有效量的β-羥基-β-甲基丁酸鹽(HMB)。

本發明的第四個實施方案是治療有發展成老年感染的危險的老年個體的方法，所述方法包括給這樣的個體施用有效量的β-羥基-β-甲基丁酸鹽(HMB)。

本發明是基于以下發現：用T細胞刺激劑CD3/CD28刺激并且同時暴露于HMB的周圍血液單核細胞(PBMC)表現出1-型和2-型細胞因子生成的轉變，有利于1-型細胞因子生成。作為HMB暴露發生的轉變提高了1-型細胞因子例如干擾素-γ(IFNγ)、白介素12(IL-12)和白介素2(IL-2)的生成，而2-型細胞因子例如白介素4(IL-4)、白介素5(IL-5)、白介素10(IL-10)和白介素13(IL-13)的生成沒有相應提高。

附圖簡述