[發明專利]調控血管內皮細胞中血管細胞粘附分子-1表達的方法有效

申請號：	201110069933.2	申請日：	2011-03-22
公開（公告）號：	CN102690780A	公開（公告）日：	2012-09-26
發明（設計）人：	李錦軍;李紅;葛超;顧健人	申請（專利權）人：	上海市腫瘤研究所
主分類號：	C12N5/071	分類號：	C12N5/071
代理公司：	上海一平知識產權代理有限公司 31266	代理人：	祝蓮君;雷芳
地址：	200032 上海***	國省代碼：	上海;31
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摘要：
搜索關鍵詞：	調控血管內皮細胞粘附分子表達方法
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及腫瘤學領域。更具體地，本發明涉及一種通過血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4蛋白)調控血管內皮細胞中血管細胞粘附分子-1表達的方法。

背景技術

ANGPTL4基因(最初該基因被發明人的實驗室命名為pp1158)[朱洪新等，中華腫瘤雜志(2002)24(2)：123-125]就是利用此功能篩選技術平臺從人胎盤cDNA文庫中克隆到的新基因，該基因cDNA全長為1943bp，開放閱讀框含1218bp，編碼406個氨基酸，預計分子量為45.2kDa。N端有一疏水信號肽和卷曲(Coiled-Coil)結構域，C端有一纖維蛋白原樣(Fibrinogen-like)結構域。并于2000年首先將該基因(原基因名為pp1158)的cDNA序列在GenBank上登錄(登錄號為AF202636)。現已同Yoon等克隆的PGAR[Mol.Cell.Biol.，Jul?2000；20：5343-5349]和Kim等克隆的HFARP[Biochem.J，2000，346：603-610]由HUGO統一正式命名為ANGPTL4(angiopoietin-like?4)。

ANGPTL4在腫瘤轉移中的作用越來越引起人們的關注。目前的研究表明ANGPTL4對腫瘤轉移的影響是非常復雜的，在不同的腫瘤中有不同的作用：對Lewis肺癌細胞和黑色素瘤細胞B16F0的研究表明ANGPTL4能夠通過對血管和腫瘤細胞的雙重影響，即改變血管的滲透及腫瘤細胞的運動和侵潤能力，來抑制腫瘤細胞的轉移。與此相反，在乳腺癌的最新研究表明，TGFβ1在乳腺癌中誘導ANGPTL4的上調，乳腺癌細胞分泌的ANGPTL4能夠破壞內皮細胞之間的連接，增加肺毛細管的滲透性，促進腫瘤細胞的跨血管內皮細胞的遷移，與TGFβ1共同啟動了乳腺癌的肺轉移。

VCAM-1在內皮細胞上表達，通過與整合素α4β1介導細胞黏附。整合素α4β1/VCAM-1通路能夠介導多種粘附反應，例如介導淋巴瘤細胞粘附到肝竇內皮細胞，在肝轉移過程中起到非常重要的作用；整合素α4β1可以促進腫瘤細胞和HUVEC之間的粘附。然而，迄今為止，對于如何調控血管細胞粘附分子-1(VCAM-1)的表達或活性，本領域知之甚少。

因此，本領域迫切需要開發參與血管細胞粘附分子-1(VCAM-1)表達或活性調節的物質。

發明內容

本發明的目的就是提供一種參與血管細胞粘附分子-1(VCAM-1)表達調節的物質。

在本發明的第一方面，提供了一種血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4蛋白)或其激動劑的用途，它們被用于制備促進血管細胞粘附分子-1(VCAM-1)表達的組合物或促進VCAM-1表達的促進劑。

在另一優選例中，所述的ANGPTL4蛋白是人ANGPTL4。

在另一優選例中，所述的ANGPTL4蛋白是重組蛋白。

在本發明的第二方面，提供了一種血管生成素樣蛋白4拮抗劑的用途，它被用于制備抑制血管細胞粘附分子-1(VCAM-1)表達的組合物。

在另一優選例中，所述的ANGPTL4拮抗劑包括針對ANGPTL4的siRNA、反義RNA、抗體、或其組合。

在另一優選例中，所述拮抗劑是單克隆抗體。

在本發明的第三方面，提供了一種體外(非治療性)促進血管內皮細胞表達血管細胞粘附分子-1的方法，包括步驟：

向血管內皮細胞的培養體系中，添加血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4蛋白)或其激動劑。

在另一優選例中，所述的血管內皮細胞是人的血管內皮細胞。