[發(fā)明專利]含有GLP-1的融合蛋白、其藥物組合物及用途

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110067152.X
• 申請(qǐng)日: 2011-03-21
• 公開（公告）號(hào): CN102690352A
• 公開（公告）日: 2012-09-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李瑛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津拓飛生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07K19/00
• 分類號(hào): C07K19/00;C12N15/62;A61K47/48;A61K38/26;A61P3/04;A61P3/10
• 代理公司: 天津才智專利商標(biāo)代理有限公司 12108
• 代理人: 王曉紅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種融合蛋白，尤其是一種具有延長胰高血糖素樣肽類體內(nèi)半衰期的含有GLP-1的融合蛋白及藥物組合物，以及在制備糖尿病藥物方面的應(yīng)用。

背景技術(shù)

GLP-1(glucagon-likepeptide-1，以下簡稱：GLP-1)主要是由小腸L細(xì)胞分泌的一種37個(gè)氨基酸組成的多肽，其活性形式為GLP-1(7-37)OH和GLP-1(7-36)NH2(Mojsov?S，J?Clin?Invest.1987Feb；79(2)：616-9)。GLP-1有明顯減低人用餐后的血糖，能刺激胰島素的產(chǎn)生，同時(shí)還能起到一定減肥效應(yīng)，并且不會(huì)引起低血糖癥(Drucker?D?J，Diabetes.1998Feb；47(2)：159-69)。近期研究還表明GLP-1對(duì)胰腺再生作用(Drucker?D?J，2003Dec；144(12)：5145-8)。然而，GLP-1(7-37)的血清半衰期僅僅為3-5分鐘，涉及GLP-1肽的治療用途，來自蜥蜴唾液的人的GLP-1類似物Exendin-4的合成物Exenatide，2005年在美國作為降糖藥上市，血中的半衰期到2.5小時(shí)左右，每天需要在早飯及晚飯前注射給藥，每天多次注射給藥在臨床使用中非常不方便，因此，延長GLP-1類似物的體內(nèi)時(shí)間對(duì)于方便臨床應(yīng)用具有重要的意義。

目前已經(jīng)有不少研究采用GLP-1類似物融合蛋白技術(shù)解決GLP-1類似物在體內(nèi)的存留時(shí)間[CN90101167.3、CN200710018734.2、CN200410054397.9、CN01820232.2、CN200380110152.7、CN200510039265.3、CN200610127237.1、CN200910009642.7]，然而，現(xiàn)有的技術(shù)與臨床理想的目標(biāo)還有很大距離，存在GLP-1半衰期短的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，針對(duì)GLP-1在體內(nèi)的存留時(shí)間較短，導(dǎo)致治療作用較短每天需要多次注射給藥的缺限，提供具有下述通式I結(jié)構(gòu)的含有GLP-1的融合蛋白。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有通式I結(jié)構(gòu)的GLP-1融合蛋白作為有效成分以及-種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在制備糖尿病治療藥物中的應(yīng)用。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種含有GLP-1的融合蛋白，具有如下通式I的結(jié)構(gòu)：

GLP-1-連接肽-GLP-1-連接肽-GLP-1-連接肽-人源蛋白-連接肽-GLP-1-連接肽-GLP-1-連接肽-GLP-1

通式I。

所述連接肽為：GGGGS。

所述人源蛋白為HSA。

所述含有GLP-1的融合蛋白具有SEQ?ID?NO：6所示的氨基酸序列或與該序列有90％以上同源性。

所述含有GLP-1的融合蛋白的核苷酸序列為SEQ?ID?NO：6所示的氨基酸序列對(duì)應(yīng)的核苷酸序列SEQ?ID?NO：5或其互補(bǔ)核苷酸序列。

含有上述任一種GLP-1的融合蛋白的藥物組合物。

所述的組合物為液體注射劑或凍干注射劑。

含有上述任一種GLP-1的融合蛋白的組合物在制備治療糖尿病、肥胖癥藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的GLP-1融合蛋白具有更長的體內(nèi)存留時(shí)間，可作為有效成分制備糖尿病治療藥物。相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的，劑量可由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定，這些情況包括：被治療者的身體狀態(tài)、給藥途徑、年齡、體重、對(duì)藥物的個(gè)體反應(yīng)，癥狀的嚴(yán)重程度等。一般來說，本發(fā)明活性成分的有效量1×10-7-20mg/kg/天，可以單劑量給藥或成分劑量給藥。

附圖說明

圖1顯示了本發(fā)明的融合蛋白免疫印跡結(jié)果(1：GLP-1；2：融合蛋白的GLP-1免疫印跡；3：融合蛋白的HSA免疫印跡)。

圖2顯示了本發(fā)明融合蛋白對(duì)小鼠耐糖能力的影響。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明：

本發(fā)明的通式I的GLP-1或類似物融合蛋白如下述所示：

GLP-1-連接肽-GLP-1-連接肽-GLP-1-連接肽-人源蛋白-連接肽

-GLP-1-連接肽-GLP-1-連接肽-GLP-1

通式I

其中，

連接肽優(yōu)選為含有5個(gè)氨基酸殘基的肽鏈，序列為GGGGS；