[發(fā)明專利]一類2-取代-7-氟-4-芳雜基喹唑啉衍生物及制備方法與用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110065747.1
• 申請日: 2011-03-18
• 公開（公告）號: CN102675224A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊黎;吳揚;魏于全
• 申請（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94;C07D401/12;C07D413/12;C07D239/90;C07D417/12;C07D403/12;A61K31/517;A61P35/00;C07D239/86;C07D239/95
• 代理公司: 成都和睿達專利代理事務(wù)所(普通合伙) 51217
• 代理人: 陶紅

1.一類具有如下通式(I)的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

式中X可以為O，S，NHCH₂，NR₃；R₁可以為氫，甲基，氯甲基，甲氧甲基，乙氧甲基，羥甲基，乙酰氧甲基；R₂可以為取代的苯基，芳雜環(huán)基團，脂肪烷烴基團；R₃可以為氫或甲基。

2.如權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于R₂中取代的苯基為間三氟甲基苯基，間溴苯基，間乙炔基苯基，3-氯-4-氟苯基，間硝基苯基，對甲氧基苯基。

3.如權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于R₂中芳雜環(huán)基團為吡啶-3-基，5-甲基異噁唑-3-基，苯并噻唑-2-基，苯并咪唑-2-基。

4.如權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于R₂中脂肪烷烴基團為分別為異戊基，環(huán)己基。

5.如權(quán)利要求1所述的衍生物的制備方法，其特征在于式(I)所示的化合物的通用合成路線如下：

通用合成路線如上所示：以1為通用原料，關(guān)環(huán)得到喹唑啉酮2(2a-2c)，氯代得到關(guān)鍵中間體3(3a-3c)，再與苯胺(苯酚或苯硫)類化合物縮合，得到目標(biāo)產(chǎn)物式(I)化合物。

6.如權(quán)利要求5所述的衍生物的制備方法，其特征在于式(I)所示的化合物的中間體3(3a-3c)的制備方法如下：

7.如權(quán)利要求5所述的衍生物的制備方法，其特征在于式(I)所示的化合物的中間體3a的制備方法如下：

a)將4-氟鄰氨基苯甲酸，原甲酸三乙酯和醋酸銨均勻混合在一起，在微波下反應(yīng)5分鐘后，冷卻到室溫，過濾，用水洗滌濾餅，用乙醇重結(jié)晶后得到白色固體為7-氟-4(3H)喹唑啉酮；b)將上述得到的7-氟-4(3H)喹唑啉酮固體與DIPEA懸浮于無水甲苯中，加熱回流一個小時，冷卻至室溫，向此反應(yīng)液中加入POCl₃，加熱到80℃直至反應(yīng)完全，冷卻反應(yīng)液到室溫，加入乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，依次用冰水，飽和NaHCO₃，1mol/L檸檬酸溶液和飽和NaHCO₃洗滌；有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮得到黃色固體4-氯-7-氟喹唑啉。

8.如權(quán)利要求5所述的衍生物的制備方法，其特征在于式(I)所示的化合物的中間體3b的制備方法如下：

a)將金屬鈉加入到無水甲醇中，氮氣保護下攪拌直至反應(yīng)完全，將氯乙腈滴加到上述反應(yīng)液中，常溫攪拌40分鐘后，再加入4-氟鄰氨基苯甲酸的甲醇溶液，整個反應(yīng)體系在氮氣保護下常溫攪拌2個小時，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為6-7，抽濾析出固體，用冷甲醇洗滌濾餅，干燥得到白色固體2-氯甲基-7-氟-4(3H)喹唑啉酮；b)將上述得到的2-氯甲基-7-氟-4(3H)喹唑啉酮固體與DIPEA(N，N-二異丙基乙胺)懸浮于無水甲苯中，加熱回流一個小時，冷卻至室溫，向此反應(yīng)液中加入POCl₃，加熱到80℃直至反應(yīng)完全，冷卻反應(yīng)液到室溫，加入乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，依次用冰水，飽和NaHCO₃，1mol/L檸檬酸溶液和飽和NaHCO₃洗滌，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮得到黃色固體2-氯甲基-4-氯-7-氟喹唑啉。