[發明專利]一種制備高純度福多司坦的純化方法

有效

• 申請號: 201110062912.8
• 申請日: 2011-03-16
• 公開（公告）號: CN102180820A
• 公開（公告）日: 2011-09-14
• 發明（設計）人: 黃耀宗;楊琪
• 申請（專利權）人: 四川科倫藥物研究有限公司
• 主分類號: C07C323/58
• 分類號: C07C323/58;C07C319/28
• 代理公司: 北京太兆天元知識產權代理有限責任公司 11108
• 代理人: 張韜

技術領域

本發明涉及一種藥用化合物的純化方法，特別涉及一種制備高純度福多司坦的純化方法。

背景技術

福多司坦，化學名為3-羥基丙基硫代丙氨酸，其化學結構式如下：

福多司坦是一種新型作用機理的祛痰藥，能有效地減少慢性呼吸疾病患者粘液的分泌，具有良好的鎮咳和化痰作用，于2001年10月首先在日本獲準由三菱制藥株式會社和SS制藥株式會社生產上市。

目前，已經公開福多司坦的制備和純化方法如下：

1.通過L-半胱氨酸與3-鹵-1-丙醇反應制得。(1)文獻Biochemistry1991，30，4078-4081與專利US5047428，方法為將L-半胱氨酸與3-溴-1-丙醇反應制得粗品，通過水-乙醇重結晶制得。(2)專利CN200910167947，方法為L-半胱氨酸與3-氯-1-丙醇反應制得粗品，通過水重結晶制得純品，純度達到99％。

2.通過L-半胱氨酸與丙烯醇反應制得。(3)專利JP8119932，方法為將L-半胱氨酸與丙烯醇在自由基催化劑或光照的條件下制得粗品，通過水-乙醇重結晶制得(4)專利CN200510059733，方法為將L-半胱氨酸與丙烯醇在加熱條件下制得，加入丙酮沉淀出成品。

在上述文獻中，文獻(2)專利CN200910167947中報道制得福多司坦的純度僅為99％以上，其余的文獻均未標明所制得福多司坦的純度。隨著有關藥品注冊、生產等法規的不斷提高，制備更高純度的福多司坦樣品為藥品注冊、生產的大勢所趨。

我公司長期致力于福多司坦的純化工藝研究，在制備高純度福多司坦的過程中，嘗試了除上述的水-乙醇、水等眾多重結晶條件，我們發現水-甲醇條件更適用于福多司坦的重結晶純化，得到純化后的福多司坦HPLC純度更高，質量更安全可控。

發明內容

本發明的目的在于提供一種制備高純度福多司坦的純化方法。

本發明是通過如下技術方案實現的：

本發明高純度福多司坦是由如下純化方法制備：(紅色部分范圍太寬了)

取福多司坦粗品100重量份加40-600重量體積倍水于100-10℃溶解，加入水用量的0.005-0.05重量體積倍的活性炭吸附脫色，過濾，加入甲醇4-6000重量體積份后-25～15℃析晶，過濾、干燥得福多司坦純品。

本發明高純度福多司坦是由如下純化方法制備：

取福多司坦粗品100重量份加100-500重量體積倍水于60-20℃溶解，加入水用量的0.01-0.03重量體積的活性炭吸附脫色，過濾，加入甲醇2000-5500重量體積份后2～12℃析晶，過濾、干燥得福多司坦純品。

本發明高純度福多司坦的純化方法優選為：

取福多司坦粗品100重量份加50重量體積倍水于90℃溶解，加入水用量的0.03重量體積倍的活性炭吸附脫色，過濾，加入甲醇5重量體積份后-20℃析晶，過濾、干燥得福多司坦純品。

本發明高純度福多司坦的純化方法優選為：

取福多司坦粗品100重量份加500重量體積倍水于20℃溶解，加入水用量的0.01重量體積倍的活性炭吸附脫色，過濾，加入甲醇5000重量體積份后10℃析晶，過濾、干燥得福多司坦純品。

本發明高純度福多司坦的純化方法優選為：

取福多司坦粗品100重量份加300重量體積倍水于50℃溶解，加入水用量的0.04重量體積倍的活性炭吸附脫色，過濾，加入甲醇900體積份后0℃析晶，過濾、干燥得福多司坦純品。

本發明福多司坦粗品的制備方法為：將L-半胱氨酸100-300重量份懸浮在50-250重量體積份的水中，用2N氫氧化鈉溶液調懸浮液pH至9，在懸浮液中加入200-600重量體積份乙醇和3-溴-1-丙醇120-380重量體積份，攪拌過夜，反應完后用10％鹽酸溶液調pH至5，減壓蒸發溶劑，殘余物用500-2500重量體積份丙酮重復洗滌后搗碎得到粉末；所得粉末經過離子交換色譜和以2N氨水5000-25000重量體積份為洗脫劑處理，收集洗脫液后減壓濃縮得殘余物為福多司坦粗品。