[發明專利]一種治療缺血性腦損傷中風及其后遺癥的藥物與制備方法

有效

• 申請號: 201110062869.5
• 申請日: 2011-03-16
• 公開（公告）號: CN102675228A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 雷海民;洪纓;王鵬龍;郝穎智;李強;蔡程科
• 申請（專利權）人: 雷海民
• 主分類號: C07D241/12
• 分類號: C07D241/12;A61K31/4965;A61K31/497;A61P25/00;A61P9/10
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技術領域

本發明涉及化學和生物科學領域，具體涉及到LQC-T結構通式及其合成和應用，藥理實驗證明該類化合物有明顯促進雞胚絨毛尿囊膜新生血管生長作用，其中LQC-T4在治療缺血性腦損傷中風及其后遺癥方面有顯著的藥效，LQC-T4小鼠單日給予最大給劑量5400mg/kg，連續觀察14天內，未出現毒性反應，表明該藥物安全性非常高，可用于制備治療缺血性腦損傷中風及其后遺癥的的藥物。

R代表原兒茶酸、原兒茶醛、香草酸、沒食子酸、咖啡酸、阿魏酸等芳香類有機酸或酚或其結構類似物。

LQC-T結構通式

背景技術

目前，局部腦缺血、中風及其后遺癥，在發達國家是第三大死因，也是成年人勞動能力喪失的主要原因。當前在腦缺血早期恢復階段具有療效的藥物比較少，研制出具有治療缺血性腦損傷中風和能夠積極恢復腦缺血中風后的肢體運動功能療效的藥物具有重大意義。許多臨床有效的防治腦血管缺血性損傷的中藥復方中均含有川芎，如：華佗再造丸、消栓通絡片、舒心口服液、樂脈顆粒、腦得生丸等。川芎的主要活性成分之一川芎嗪具有廣泛腦血管活性，如具有抗氧化作用，鈣拮抗作用，調節TXA₂/PGI₂的失衡狀態，抗血小板聚集、降低血壓，從而起著擴張血管和抗血栓的作用【楊雪梅川芎嗪藥理作用研究進展[J].中國生化藥物雜志，2010，(03)：215-217】。

據統計，用于缺血性中風的常用中藥有86味，其中出現頻率最高的藥物分別為：川芎、丹參等。丹參的主要活性成分是小分子酚酸類化合物。本發明應用藥物拼合，選取經典藥對川芎、丹參中活性成分相拼合，提供一種治療缺血性腦損傷中風及其后遺癥藥物LQC-T的合成及其應用。

本發明是基于CAM模型【Ribatti?D，Vacca?A，et?al.The?chick?embryo?chorioallantoic?membrane?as?a?model?for?in?vivo?research?on?anti-angiogenesis.Curr?Pharm?Biotechnol.2000?Jul；1(1)：73-82】及VEGF【Gretten?TF，Korangy?F，et?al.Molecular?therapy?for?the?treatment?of?hepatocellular?carcinoma.Br?J?Cancer.2009?Jan?13；100(1)：19-23】篩選基礎上，從上百種天然產物的結構修飾物中篩選出來一類結構骨架新穎，活性明確，安全低毒、作用靶點較為明確的一類化合物，并命名為LQC-T。

發明內容

本發明的目的之一是提供LQC-T的結構通式(式1)。

本發明的目的之二是提供LQC-T的合成工藝路線。

本發明的目的之三是提供LQC-T在治療缺血性腦損傷中風及其后遺癥方面的應用。

R代表原兒茶酸、原兒茶醛、香草酸、沒食子酸、咖啡酸、阿魏酸等芳香類有機酸或酚或其結構類似物。

式1?LQC-T結構通式

本發明的目的可以通過下列措施來實現：

一種合成LQC-T的方法，包括下列步驟：

(1)將原兒茶酸溶于有機溶劑，一定溫度下與溴代川芎嗪在催化劑的催化下生成LQC-T1(化合物1：LQC-T1)；

(2)將原兒茶酸溶于有機溶劑，一定溫度下與溴代川芎嗪在催化劑的催化下生成LQC-T2(化合物2：LQC-T2)；

(3)將香草酸溶于有機溶劑，一定溫度下與溴代川芎嗪在催化劑的催化下生成LQC-T3(化合物3：LQC-T3)；

(4)將香草酸溶于有機溶劑，一定溫度下與溴代川芎嗪在催化劑的催化下生成LQC-T4(化合物4：LQC-T4)；

(5)將原兒茶醛溶于有機溶劑，一定溫度下與溴代川芎嗪在催化劑的催化下生成LQC-T5(化合物5：LQC-T5)；

(6)將咖啡酸溶于有機溶劑，一定溫度下與溴代川芎嗪在催化劑的催化下生成LQC-T6(化合物6：LQC-T6)；

上述方法中步驟(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)的反應式為：

(1)所述合成LQC-T的方法，使用的有機溶劑是含有1-20個碳原子的醚、醇、烷烴、芳香烴、酮、鹵代烷、酰胺、腈、酯或者它們各種比例的混合物；溫度為-20℃至250℃；催化劑是無機堿或有機堿，其中無機堿以碳酸鉀為代表，有機堿以三乙胺為代表；反應體系需要惰性氣體保護；