[發(fā)明專利]工業(yè)化生產(chǎn)（2S,3S,5S）-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷的新方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110062765.4
• 申請日: 2011-03-16
• 公開（公告）號: CN102180812A
• 公開（公告）日: 2011-09-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彭立增
• 申請（專利權(quán)）人: 濟(jì)南愛思化工有限公司
• 主分類號: C07C271/20
• 分類號: C07C271/20;C07C269/06;C07C269/08
• 代理公司: 濟(jì)南誠智商標(biāo)專利事務(wù)所有限公司 37105
• 代理人: 王汝銀

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種工業(yè)化生產(chǎn)(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷的新方法，屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷，簡稱BDH，是合成抗病毒藥洛匹那韋(lopinavir)、利托那韋(ritonavir)等的重要中間體，其結(jié)構(gòu)式如下所示。

由于洛匹那韋/利托那韋是用于艾滋病(HIV)治療的蛋白酶抑制劑，占治療HIV病毒感染的蛋白酶抑制劑市場份額的50％以上；并且洛匹那韋/利托那韋已在國外上市，其療效和安全性己得到充分的肯定。因此，在我國開發(fā)該產(chǎn)品具有重要意義。

陸明等在中國醫(yī)藥工業(yè)雜志(2007年，381～383)中報(bào)道了一種以L-苯丙氨酸為原料制備(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷(BDH)的方法。該方法共6步反應(yīng)，總收率為63％。該方法共涉及近30多種溶劑試劑等；工序繁瑣、溶劑試劑數(shù)量多易造成下列難題：(1)操作?復(fù)雜、危險(xiǎn)性較大；(2)溶劑試劑、中間體難以回收利用，三廢較多；(3)中間體多，且均需要純化處理，造成制造成本增加，總收率降低；(4)合成難度極大、反應(yīng)條件苛刻，工藝不穩(wěn)定；(5)NaBH₄價(jià)格貴，用量大，造成產(chǎn)品成本高。

因此，目前仍然存在開發(fā)一種合成(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷(BDH)新方法的需要，來克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足和缺點(diǎn)，更好地實(shí)現(xiàn)(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷的產(chǎn)業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種工業(yè)化生產(chǎn)(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷(BDH)的新方法，該方法反應(yīng)容易控制，后處理容易，大部分原輔料都可以回收重復(fù)利用以致三廢極少，產(chǎn)品的收率高，單批生產(chǎn)時(shí)間大大縮短，提高了生產(chǎn)效率。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種工業(yè)化生產(chǎn)(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷的新方法，是以5-氨基-2-二芐胺基-1，6-二苯基-4-己烯-3-酮(簡稱RT-1)為原料“一鍋法”合成BDH，RT-1依次還原雙鍵及羰基，生成具有3個(gè)手性中心的中間體(2S，3S，5S)-1，4-二胺(簡稱RT-2)；RT-2直接和(BOC)₂O反應(yīng)生成(2S，3S，5S)-5-叔丁氧羰基氨基-2-二芐胺基-1，6-二苯基-3-己醇(簡稱RT-3)；RT-3直接催化氫化脫去2個(gè)芐基保護(hù)基得到BDH粗品；BDH粗品用馬來酸成鹽，經(jīng)兩次重結(jié)晶，得到高純度的BDH馬來酸鹽，繼而經(jīng)水解制備BDH合格產(chǎn)品，具體反應(yīng)過程見式1。

一種工業(yè)化生產(chǎn)(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷的新方法，具體包括如下步驟：

a).在甲磺酸存在下，RT-1與還原試劑反應(yīng)，依次還原雙鍵和羰基生成具有3個(gè)手性中心的中間體RT-2，用碳酸堿調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH值為9～10，反應(yīng)的溫度為-20～80℃，反應(yīng)的時(shí)間為2～96小時(shí)，反應(yīng)溶劑為異丙醇；所述的還原試劑為NaBH₄、KBH₄或BH₃中的一種；RT-2不需分離純化，直接用于下一步驟；

b).將RT-2與(BOC)₂O反應(yīng)，生成RT-3，反應(yīng)的溫度為-5～80℃，反應(yīng)的時(shí)間為2～48小時(shí)，反應(yīng)溶劑為異丙醇；RT-3不需分離純化，直接用于下一步驟；

c).在催化劑存在下，RT-3脫除保護(hù)基團(tuán)生成BDH粗品，反應(yīng)的溫度為0～80℃，反應(yīng)的時(shí)間為2～48小時(shí)，反應(yīng)溶劑為異丙醇；所述的催化劑選自Pd含量為5％的Pd/C、Pd含量為10％的Pd/C或雷尼鎳中的一種，BDH粗品不需分離純化，直接用于下一步驟；

d).BDH粗品與馬來酸反應(yīng)，生成BDH馬來酸鹽，反應(yīng)的溫度為-5～80℃，反應(yīng)的時(shí)間為2～48小時(shí)，反應(yīng)溶劑為異丙醇；BDH馬來酸鹽經(jīng)兩次重結(jié)晶純化，得到高純度BDH馬來酸鹽，重結(jié)晶的溫度為-5～80℃，重結(jié)晶的時(shí)間為2～?48小時(shí)，重結(jié)晶的溶劑為異丙醇；

e).高純度BDH馬來酸鹽在堿存在下，水解生成BDH合格產(chǎn)品，反應(yīng)的溫度為-5～80℃，反應(yīng)的時(shí)間為2～48小時(shí)，反應(yīng)溶劑為氯代烷烴。