[發(fā)明專利]工業(yè)化生產(chǎn)(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷的新方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201110062765.4 | 申請日: | 2011-03-16 |
| 公開(公告)號: | CN102180812A | 公開(公告)日: | 2011-09-14 |
| 發(fā)明(設(shè)計(jì))人: | 彭立增 | 申請(專利權(quán))人: | 濟(jì)南愛思化工有限公司 |
| 主分類號: | C07C271/20 | 分類號: | C07C271/20;C07C269/06;C07C269/08 |
| 代理公司: | 濟(jì)南誠智商標(biāo)專利事務(wù)所有限公司 37105 | 代理人: | 王汝銀 |
| 地址: | 250101 山東省濟(jì)南市高新*** | 國省代碼: | 山東;37 |
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| 摘要: | |||
| 搜索關(guān)鍵詞: | 工業(yè)化 生產(chǎn) 氨基 羥基 叔丁氧 羰基 苯基 己烷 新方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種工業(yè)化生產(chǎn)(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷的新方法,屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)
(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷,簡稱BDH,是合成抗病毒藥洛匹那韋(lopinavir)、利托那韋(ritonavir)等的重要中間體,其結(jié)構(gòu)式如下所示。
由于洛匹那韋/利托那韋是用于艾滋病(HIV)治療的蛋白酶抑制劑,占治療HIV病毒感染的蛋白酶抑制劑市場份額的50%以上;并且洛匹那韋/利托那韋已在國外上市,其療效和安全性己得到充分的肯定。因此,在我國開發(fā)該產(chǎn)品具有重要意義。
陸明等在中國醫(yī)藥工業(yè)雜志(2007年,381~383)中報(bào)道了一種以L-苯丙氨酸為原料制備(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷(BDH)的方法。該方法共6步反應(yīng),總收率為63%。該方法共涉及近30多種溶劑試劑等;工序繁瑣、溶劑試劑數(shù)量多易造成下列難題:(1)操作?復(fù)雜、危險(xiǎn)性較大;(2)溶劑試劑、中間體難以回收利用,三廢較多;(3)中間體多,且均需要純化處理,造成制造成本增加,總收率降低;(4)合成難度極大、反應(yīng)條件苛刻,工藝不穩(wěn)定;(5)NaBH4價(jià)格貴,用量大,造成產(chǎn)品成本高。
因此,目前仍然存在開發(fā)一種合成(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷(BDH)新方法的需要,來克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足和缺點(diǎn),更好地實(shí)現(xiàn)(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷的產(chǎn)業(yè)化。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種工業(yè)化生產(chǎn)(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷(BDH)的新方法,該方法反應(yīng)容易控制,后處理容易,大部分原輔料都可以回收重復(fù)利用以致三廢極少,產(chǎn)品的收率高,單批生產(chǎn)時(shí)間大大縮短,提高了生產(chǎn)效率。
本發(fā)明的技術(shù)方案是:一種工業(yè)化生產(chǎn)(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷的新方法,是以5-氨基-2-二芐胺基-1,6-二苯基-4-己烯-3-酮(簡稱RT-1)為原料“一鍋法”合成BDH,RT-1依次還原雙鍵及羰基,生成具有3個(gè)手性中心的中間體(2S,3S,5S)-1,4-二胺(簡稱RT-2);RT-2直接和(BOC)2O反應(yīng)生成(2S,3S,5S)-5-叔丁氧羰基氨基-2-二芐胺基-1,6-二苯基-3-己醇(簡稱RT-3);RT-3直接催化氫化脫去2個(gè)芐基保護(hù)基得到BDH粗品;BDH粗品用馬來酸成鹽,經(jīng)兩次重結(jié)晶,得到高純度的BDH馬來酸鹽,繼而經(jīng)水解制備BDH合格產(chǎn)品,具體反應(yīng)過程見式1。
一種工業(yè)化生產(chǎn)(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷的新方法,具體包括如下步驟:
a).在甲磺酸存在下,RT-1與還原試劑反應(yīng),依次還原雙鍵和羰基生成具有3個(gè)手性中心的中間體RT-2,用碳酸堿調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH值為9~10,反應(yīng)的溫度為-20~80℃,反應(yīng)的時(shí)間為2~96小時(shí),反應(yīng)溶劑為異丙醇;所述的還原試劑為NaBH4、KBH4或BH3中的一種;RT-2不需分離純化,直接用于下一步驟;
b).將RT-2與(BOC)2O反應(yīng),生成RT-3,反應(yīng)的溫度為-5~80℃,反應(yīng)的時(shí)間為2~48小時(shí),反應(yīng)溶劑為異丙醇;RT-3不需分離純化,直接用于下一步驟;
c).在催化劑存在下,RT-3脫除保護(hù)基團(tuán)生成BDH粗品,反應(yīng)的溫度為0~80℃,反應(yīng)的時(shí)間為2~48小時(shí),反應(yīng)溶劑為異丙醇;所述的催化劑選自Pd含量為5%的Pd/C、Pd含量為10%的Pd/C或雷尼鎳中的一種,BDH粗品不需分離純化,直接用于下一步驟;
d).BDH粗品與馬來酸反應(yīng),生成BDH馬來酸鹽,反應(yīng)的溫度為-5~80℃,反應(yīng)的時(shí)間為2~48小時(shí),反應(yīng)溶劑為異丙醇;BDH馬來酸鹽經(jīng)兩次重結(jié)晶純化,得到高純度BDH馬來酸鹽,重結(jié)晶的溫度為-5~80℃,重結(jié)晶的時(shí)間為2~?48小時(shí),重結(jié)晶的溶劑為異丙醇;
e).高純度BDH馬來酸鹽在堿存在下,水解生成BDH合格產(chǎn)品,反應(yīng)的溫度為-5~80℃,反應(yīng)的時(shí)間為2~48小時(shí),反應(yīng)溶劑為氯代烷烴。
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