[發明專利]工業化生產（2S,3S,5S）-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷的新方法

有效

• 申請號: 201110062765.4
• 申請日: 2011-03-16
• 公開（公告）號: CN102180812A
• 公開（公告）日: 2011-09-14
• 發明（設計）人: 彭立增
• 申請（專利權）人: 濟南愛思化工有限公司
• 主分類號: C07C271/20
• 分類號: C07C271/20;C07C269/06;C07C269/08
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 王汝銀

技術領域

本發明涉及一種工業化生產(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷的新方法，屬于醫藥化工技術領域。

背景技術

(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷，簡稱BDH，是合成抗病毒藥洛匹那韋(lopinavir)、利托那韋(ritonavir)等的重要中間體，其結構式如下所示。

由于洛匹那韋/利托那韋是用于艾滋病(HIV)治療的蛋白酶抑制劑，占治療HIV病毒感染的蛋白酶抑制劑市場份額的50％以上；并且洛匹那韋/利托那韋已在國外上市，其療效和安全性己得到充分的肯定。因此，在我國開發該產品具有重要意義。

陸明等在中國醫藥工業雜志(2007年，381～383)中報道了一種以L-苯丙氨酸為原料制備(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷(BDH)的方法。該方法共6步反應，總收率為63％。該方法共涉及近30多種溶劑試劑等；工序繁瑣、溶劑試劑數量多易造成下列難題：(1)操作?復雜、危險性較大；(2)溶劑試劑、中間體難以回收利用，三廢較多；(3)中間體多，且均需要純化處理，造成制造成本增加，總收率降低；(4)合成難度極大、反應條件苛刻，工藝不穩定；(5)NaBH₄價格貴，用量大，造成產品成本高。

因此，目前仍然存在開發一種合成(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷(BDH)新方法的需要，來克服現有技術存在的不足和缺點，更好地實現(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷的產業化。

發明內容

本發明的目的在于提供一種工業化生產(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷(BDH)的新方法，該方法反應容易控制，后處理容易，大部分原輔料都可以回收重復利用以致三廢極少，產品的收率高，單批生產時間大大縮短，提高了生產效率。

本發明的技術方案是：一種工業化生產(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷的新方法，是以5-氨基-2-二芐胺基-1，6-二苯基-4-己烯-3-酮(簡稱RT-1)為原料“一鍋法”合成BDH，RT-1依次還原雙鍵及羰基，生成具有3個手性中心的中間體(2S，3S，5S)-1，4-二胺(簡稱RT-2)；RT-2直接和(BOC)₂O反應生成(2S，3S，5S)-5-叔丁氧羰基氨基-2-二芐胺基-1，6-二苯基-3-己醇(簡稱RT-3)；RT-3直接催化氫化脫去2個芐基保護基得到BDH粗品；BDH粗品用馬來酸成鹽，經兩次重結晶，得到高純度的BDH馬來酸鹽，繼而經水解制備BDH合格產品，具體反應過程見式1。

一種工業化生產(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷的新方法，具體包括如下步驟：

a).在甲磺酸存在下，RT-1與還原試劑反應，依次還原雙鍵和羰基生成具有3個手性中心的中間體RT-2，用碳酸堿調節反應體系pH值為9～10，反應的溫度為-20～80℃，反應的時間為2～96小時，反應溶劑為異丙醇；所述的還原試劑為NaBH₄、KBH₄或BH₃中的一種；RT-2不需分離純化，直接用于下一步驟；

b).將RT-2與(BOC)₂O反應，生成RT-3，反應的溫度為-5～80℃，反應的時間為2～48小時，反應溶劑為異丙醇；RT-3不需分離純化，直接用于下一步驟；

c).在催化劑存在下，RT-3脫除保護基團生成BDH粗品，反應的溫度為0～80℃，反應的時間為2～48小時，反應溶劑為異丙醇；所述的催化劑選自Pd含量為5％的Pd/C、Pd含量為10％的Pd/C或雷尼鎳中的一種，BDH粗品不需分離純化，直接用于下一步驟；

d).BDH粗品與馬來酸反應，生成BDH馬來酸鹽，反應的溫度為-5～80℃，反應的時間為2～48小時，反應溶劑為異丙醇；BDH馬來酸鹽經兩次重結晶純化，得到高純度BDH馬來酸鹽，重結晶的溫度為-5～80℃，重結晶的時間為2～?48小時，重結晶的溶劑為異丙醇；

e).高純度BDH馬來酸鹽在堿存在下，水解生成BDH合格產品，反應的溫度為-5～80℃，反應的時間為2～48小時，反應溶劑為氯代烷烴。