[發明專利]工業化生產(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷的新方法有效
| 申請號: | 201110062765.4 | 申請日: | 2011-03-16 |
| 公開(公告)號: | CN102180812A | 公開(公告)日: | 2011-09-14 |
| 發明(設計)人: | 彭立增 | 申請(專利權)人: | 濟南愛思化工有限公司 |
| 主分類號: | C07C271/20 | 分類號: | C07C271/20;C07C269/06;C07C269/08 |
| 代理公司: | 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105 | 代理人: | 王汝銀 |
| 地址: | 250101 山東省濟南市高新*** | 國省代碼: | 山東;37 |
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| 摘要: | |||
| 搜索關鍵詞: | 工業化 生產 氨基 羥基 叔丁氧 羰基 苯基 己烷 新方法 | ||
技術領域
本發明涉及一種工業化生產(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷的新方法,屬于醫藥化工技術領域。
背景技術
(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷,簡稱BDH,是合成抗病毒藥洛匹那韋(lopinavir)、利托那韋(ritonavir)等的重要中間體,其結構式如下所示。
由于洛匹那韋/利托那韋是用于艾滋病(HIV)治療的蛋白酶抑制劑,占治療HIV病毒感染的蛋白酶抑制劑市場份額的50%以上;并且洛匹那韋/利托那韋已在國外上市,其療效和安全性己得到充分的肯定。因此,在我國開發該產品具有重要意義。
陸明等在中國醫藥工業雜志(2007年,381~383)中報道了一種以L-苯丙氨酸為原料制備(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷(BDH)的方法。該方法共6步反應,總收率為63%。該方法共涉及近30多種溶劑試劑等;工序繁瑣、溶劑試劑數量多易造成下列難題:(1)操作?復雜、危險性較大;(2)溶劑試劑、中間體難以回收利用,三廢較多;(3)中間體多,且均需要純化處理,造成制造成本增加,總收率降低;(4)合成難度極大、反應條件苛刻,工藝不穩定;(5)NaBH4價格貴,用量大,造成產品成本高。
因此,目前仍然存在開發一種合成(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷(BDH)新方法的需要,來克服現有技術存在的不足和缺點,更好地實現(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷的產業化。
發明內容
本發明的目的在于提供一種工業化生產(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷(BDH)的新方法,該方法反應容易控制,后處理容易,大部分原輔料都可以回收重復利用以致三廢極少,產品的收率高,單批生產時間大大縮短,提高了生產效率。
本發明的技術方案是:一種工業化生產(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷的新方法,是以5-氨基-2-二芐胺基-1,6-二苯基-4-己烯-3-酮(簡稱RT-1)為原料“一鍋法”合成BDH,RT-1依次還原雙鍵及羰基,生成具有3個手性中心的中間體(2S,3S,5S)-1,4-二胺(簡稱RT-2);RT-2直接和(BOC)2O反應生成(2S,3S,5S)-5-叔丁氧羰基氨基-2-二芐胺基-1,6-二苯基-3-己醇(簡稱RT-3);RT-3直接催化氫化脫去2個芐基保護基得到BDH粗品;BDH粗品用馬來酸成鹽,經兩次重結晶,得到高純度的BDH馬來酸鹽,繼而經水解制備BDH合格產品,具體反應過程見式1。
一種工業化生產(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷的新方法,具體包括如下步驟:
a).在甲磺酸存在下,RT-1與還原試劑反應,依次還原雙鍵和羰基生成具有3個手性中心的中間體RT-2,用碳酸堿調節反應體系pH值為9~10,反應的溫度為-20~80℃,反應的時間為2~96小時,反應溶劑為異丙醇;所述的還原試劑為NaBH4、KBH4或BH3中的一種;RT-2不需分離純化,直接用于下一步驟;
b).將RT-2與(BOC)2O反應,生成RT-3,反應的溫度為-5~80℃,反應的時間為2~48小時,反應溶劑為異丙醇;RT-3不需分離純化,直接用于下一步驟;
c).在催化劑存在下,RT-3脫除保護基團生成BDH粗品,反應的溫度為0~80℃,反應的時間為2~48小時,反應溶劑為異丙醇;所述的催化劑選自Pd含量為5%的Pd/C、Pd含量為10%的Pd/C或雷尼鎳中的一種,BDH粗品不需分離純化,直接用于下一步驟;
d).BDH粗品與馬來酸反應,生成BDH馬來酸鹽,反應的溫度為-5~80℃,反應的時間為2~48小時,反應溶劑為異丙醇;BDH馬來酸鹽經兩次重結晶純化,得到高純度BDH馬來酸鹽,重結晶的溫度為-5~80℃,重結晶的時間為2~?48小時,重結晶的溶劑為異丙醇;
e).高純度BDH馬來酸鹽在堿存在下,水解生成BDH合格產品,反應的溫度為-5~80℃,反應的時間為2~48小時,反應溶劑為氯代烷烴。
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