[發(fā)明專利]一種以鹽酸頭孢替安制備鹽酸頭孢替安酯的方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110061462.0
• 申請(qǐng)日: 2011-03-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102675343A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-09-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳婧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 陳婧
• 主分類號(hào): C07D501/04
• 分類號(hào): C07D501/04;C07D501/36
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及以鹽酸頭孢替安制備鹽酸頭孢替安酯的方法，尤其涉及鹽酸頭孢替安與其摩爾比2.5～10倍的碳酸氫鉀或碳酸氫鈉在水中制得頭孢替安鹽的方法，屬醫(yī)藥類領(lǐng)域。

背景技術(shù)

鹽酸頭孢替安為第二代頭孢菌素，注射用鹽酸頭孢替安國(guó)內(nèi)已有多家企業(yè)生產(chǎn)和國(guó)外進(jìn)口，臨床已廣泛使用，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，鹽酸頭孢替安成鉀鹽或鈉鹽后，再與碳酸-1-碘乙基酯環(huán)己基酯進(jìn)行反應(yīng)，再經(jīng)純化和鹽酸化后，得到鹽酸頭孢替安酯，其結(jié)構(gòu)式如式(II)所示。

本品的活性體為頭孢替安，口服后在腸道水解轉(zhuǎn)化為頭孢替安，抗菌作用機(jī)理為抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。本品對(duì)革蘭氏陰性菌有較強(qiáng)的抗菌活性是因?yàn)樗鼘?duì)細(xì)菌細(xì)胞外膜有良好的通透性和對(duì)β-內(nèi)酰胺酶比較穩(wěn)定以及對(duì)青霉素結(jié)合蛋白親和性高，從而增強(qiáng)了對(duì)細(xì)胞壁粘肽交叉聯(lián)結(jié)的抑制作用。對(duì)革蘭氏陰性菌和陽(yáng)性菌都有廣泛的抗菌作用。尤其是葡萄球菌屬，肺炎鏈球菌，流感嗜血桿菌，鏈球菌屬，大腸桿菌，克雷白桿菌，變形桿菌，淋病奈瑟菌、卡他摩拉菌(卡他布蘭漢菌)等顯示出較強(qiáng)的抗菌活性。此外，對(duì)枸櫞酸桿菌也顯示出良好的抗菌活性。

注射用鹽酸頭孢替安目前已在臨床廣泛使用，按照用藥原則，注射劑應(yīng)該在口服制劑達(dá)不到效果或患者無(wú)法口服時(shí)才能使用，因此鹽酸頭孢替安酯口服制劑的開(kāi)發(fā)填補(bǔ)了頭孢替安口服制劑的空白，有利于臨床合理用藥。

文獻(xiàn)(The?journal?of?antidiotics?vol.XXXIX?NO.9，1986；XL?NO.1986)中分別列出通過(guò)頭孢替安鉀和碳酸-1-碘乙基酯環(huán)己酯在N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)制備頭孢替安酯的方法，但該制備方法的收率低(不到20％)，產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)高，純化需經(jīng)樹(shù)脂柱處理，不易進(jìn)行工業(yè)化大生產(chǎn)。

公開(kāi)號(hào)為101619069A的專利申請(qǐng)，給出頭孢替安與醋酸鹽反應(yīng)制得頭孢替安鹽，繼而再制成頭孢替安酯，該反應(yīng)成頭孢替安鹽不充分，最終鹽酸頭孢替安酯收率較低，而且產(chǎn)生有醋酸等污染。

公開(kāi)號(hào)為101955493A的專利申請(qǐng)，給出一種采用頭孢替安和碳酸鹽反應(yīng)制備得到頭孢替安鹽，再與碳酸1-碘乙基酯環(huán)己基酯反應(yīng)，經(jīng)萃取、凍干后制備得到頭孢替安酯鹽酸鹽。該方法所用碳酸鹽較酸式碳酸鹽的堿性強(qiáng)，所得頭孢替安鹽含雜質(zhì)較高，另外采取凍干來(lái)純化口服原料，耗能高而且不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

公開(kāi)號(hào)為101948476A的專利申請(qǐng)，給出一種采用頭孢替安和酸式碳酸鹽(摩爾比1∶1～2)反應(yīng)制備得到頭孢替安鹽，用制備并純化的碳酸-1-碘化乙基酯環(huán)己基酯與頭孢替安鹽反應(yīng)制備得到頭孢替安酯，再經(jīng)純化和鹽酸化后得到頭孢替安酯鹽酸鹽。該方法所采用的頭孢替安在常規(guī)條件下不穩(wěn)定、易吸潮、無(wú)法保存，只能臨用新制，影響了本品批量工業(yè)化大生產(chǎn)，直接與酸式碳酸鹽反應(yīng)后會(huì)形成膠狀物，不利于后期的去雜質(zhì)處理，另外酸式碳酸鹽在反應(yīng)中不僅是反應(yīng)物，而且也是一種催化劑，所給出的頭孢替安和酸式碳酸鹽(摩爾比1∶1～2)的物料配比中酸式碳酸鹽的用量不足，會(huì)導(dǎo)致頭孢替安鹽收率低，進(jìn)而導(dǎo)致頭孢替安酯鹽酸鹽收率較低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種采用已工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)且能穩(wěn)定存放的鹽酸頭孢替安制備高純度的頭孢替安鹽，進(jìn)行酯化、純化并鹽酸化為高收率、高純度的鹽酸頭孢替安酯，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。

本發(fā)明結(jié)果通過(guò)以下方案進(jìn)行實(shí)現(xiàn)：

一種鹽酸頭孢替安酯的合成方法，其特征在于包含下述合成步驟：

步驟①鹽酸頭孢替安與碳酸氫鉀或碳酸氫鈉反應(yīng)，得到頭孢替安鉀鹽或鈉鹽；

步驟②反應(yīng)①所得的頭孢替安鹽與碳酸-1-碘化乙基酯環(huán)己基酯反應(yīng)生成頭孢替安酯；

步驟③向②反應(yīng)液中加入有機(jī)溶劑萃取，在萃取液中加入抗氧化劑水溶液進(jìn)行洗滌，分離有機(jī)層，得頭孢替安酯溶液；

步驟④在反應(yīng)③所得頭孢替安酯溶液加入鹽酸水溶液，收集水層得鹽酸頭孢替安酯溶液；

步驟⑤將反應(yīng)④所得的鹽酸頭孢替安酯水溶液用堿水處理后、再用有機(jī)溶劑萃取，取含有頭孢替安酯的有機(jī)相待用；

步驟⑥將反應(yīng)⑤所得的頭孢替安酯溶液，加有機(jī)溶劑并減壓濃縮至適當(dāng)體積，冷凍析晶過(guò)夜，得含頭孢替安的混懸液，抽濾，濕品用含有HCL的有機(jī)溶劑鹽酸化，得含有鹽酸頭孢替安酯的混合有機(jī)溶劑混懸液；

步驟⑦過(guò)濾反應(yīng)⑥所得的混懸液，將鹽酸頭孢替安酯濕品分別用不同有機(jī)溶劑洗滌，低溫減壓干燥，獲得鹽酸頭孢替安固體產(chǎn)品。

步驟①提供一種頭孢替安鉀鹽或鈉鹽的制備方法，其特征在于采用已工業(yè)化生產(chǎn)且能穩(wěn)定存放的鹽酸頭孢替安和碳酸氫鉀或碳酸氫鈉進(jìn)行反應(yīng)，生成頭孢替安鉀鹽或鈉鹽。