[發(fā)明專利]琥珀酸美托洛爾滲透泵控釋片

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110060211.0
• 申請(qǐng)日: 2011-03-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102670539A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-09-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姜慶偉;劉全志;狄媛;呂玉珠;劉玉璐;梁希;衣偉鋒;葛振中;劉偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京天衡藥物研究院
• 主分類號(hào): A61K9/22
• 分類號(hào): A61K9/22;A61K9/36;A61K31/138;A61K47/38;A61P9/04;A61P9/06;A61P9/10;A61P9/12
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種新型琥珀酸美托洛爾滲透泵控釋片，屬于藥物制劑領(lǐng)域。

背景技術(shù)

美托洛爾是選擇性β1受體阻滯劑，能減慢心率、降低心輸出量、抑制心動(dòng)過(guò)速、降血壓，用于治療心絞痛、慢性心力衰竭和高血壓。臨床對(duì)這類藥的基本要求是能長(zhǎng)效控制癥狀。

美托洛爾最早上市的是酒石酸美托洛爾普通片，每天需服用2-3次，血藥濃度波動(dòng)大，峰濃度過(guò)高，不良反應(yīng)嚴(yán)重。以后上市的酒石酸美托洛爾普通緩釋片，雖然最早批準(zhǔn)的是日服一次的制劑，但實(shí)際使用時(shí)發(fā)現(xiàn)每天仍需服藥2-3次，緩釋效果不明顯。1992年在美國(guó)上市了每日給藥1次的琥珀酸美托洛爾緩釋片，提高了用藥依從性，同時(shí)在一定程度上減少了不良反應(yīng)。

由于琥珀酸美托洛爾緩釋制劑是非恒速釋藥，藥物的釋放和吸收速率還受到患者體內(nèi)胃腸液等因素的影響，故其血藥濃度仍有較大的波動(dòng)，難以控制和預(yù)料，具有一定的不確定性；其有效作用持續(xù)時(shí)間和副作用大小也因人而異，個(gè)體差異大，具有不可控性。

滲透泵制劑的原理是以藥物自身的滲透性及某些促滲透劑的作用作為釋藥動(dòng)力，在服用后，水分從半透膜(半透膜)進(jìn)入片內(nèi)，使片內(nèi)形成很高的滲透壓，從而使片內(nèi)藥物的飽和水溶液由片表面的釋藥孔釋出；其體積與單位時(shí)間內(nèi)滲透進(jìn)半透膜內(nèi)水的體積相等，從而達(dá)到恒速釋藥的效果。

琥珀酸美托洛爾適于制成滲透泵控釋片制劑，有效血藥濃度持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、血藥濃度波動(dòng)小、副作用小、個(gè)體差異小、患者依從性好。

半透膜在口服滲透泵制劑中對(duì)藥物釋放的控制相當(dāng)重要。不同材料組成的半透膜，對(duì)水的滲透性不同，也就是與膜的滲透系數(shù)有關(guān)，最普遍使用的是醋酸纖維素，其它如乙基纖維素等也有文獻(xiàn)提到。采用目前常用的半透膜材料，例如醋酸纖維素+聚乙二醇、乙基纖維素+聚乙二醇制備的滲透泵型控釋片，在剛制備好的一段時(shí)間內(nèi)，其釋放性能良好，但儲(chǔ)存一段時(shí)間后，其釋放性能開(kāi)始下降，儲(chǔ)存時(shí)間越長(zhǎng)，下降越明顯，往往在藥品規(guī)定有效期的后半期，釋放性能明顯下降，通俗的說(shuō)法為老化。

發(fā)明內(nèi)容：

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供了一種能夠不受儲(chǔ)存時(shí)間限制而在有效期內(nèi)始終保持穩(wěn)定釋放性能的新型單室型琥珀酸美托洛爾滲透泵控釋片。我們經(jīng)過(guò)對(duì)半透膜材料的仔細(xì)研究和選擇，意外地發(fā)現(xiàn)，半透膜采用乙基纖維素和聚維酮組合作為半透膜成膜材料，可以克服老化現(xiàn)象，使用該種材料的半透膜制成的單室型琥珀酸美托洛爾滲透泵型控釋片，不但可以使藥物緩慢而恒定的釋放，延長(zhǎng)有效血藥濃度時(shí)間，并可使血藥濃度更加平穩(wěn)，減少不良反應(yīng)，而且能夠在其藥品有效期內(nèi)保持釋放性能穩(wěn)定，釋藥殘留小。

因此，本發(fā)明的目的首先在于提供了一種能夠不受儲(chǔ)存時(shí)間限制而在有效期內(nèi)始終保持穩(wěn)定的釋放性能的單室型琥珀酸美托洛爾滲透泵型控釋片。

為了考察膜組成與膜老化之間的關(guān)系，我們?cè)O(shè)計(jì)了膜減重試驗(yàn)。膜減重試驗(yàn)是通過(guò)測(cè)定半透膜經(jīng)過(guò)水浸泡處理后重量減少的程度來(lái)考察膜通透性的試驗(yàn)。具體的說(shuō)，一般半透膜由成膜高分子材料(如醋酸纖維素和乙基纖維素，在水中不溶解)和增塑劑(如在水中溶解的聚乙二醇或在水中不溶的鄰苯二甲酸二乙酯)或致孔劑(例如聚乙二醇、聚維酮，溶于水)組成，當(dāng)膜在體內(nèi)或體外遇水時(shí)，半透膜中的可溶性成份(未與成膜高分子材料結(jié)合的增塑劑或致孔劑)即會(huì)溶解，使膜產(chǎn)生微孔，水即從這些微孔(還有成膜高分子材料本身的微孔)進(jìn)入片芯促使藥物釋放。其溶解的比例直接與膜的通透性相關(guān)，溶解越多，通透性越好。如果藥物在放置過(guò)程中，增塑劑或致孔劑與成膜高分子材料不斷相互結(jié)合，將造成可溶性成份的比例下降，膜的通透性下降，水進(jìn)入片芯的速度下降，藥物的釋放速度也隨之降低，此時(shí)膜減重試驗(yàn)的結(jié)果是減重下降。反之，如果在放置過(guò)程中，可溶性成份的比例始終保持不變，膜通透性即保持不變，水進(jìn)入片芯的速度不變，藥物的釋放速度也保持不變，此時(shí)膜減重試驗(yàn)的結(jié)果是減重也保持不變。膜減重試驗(yàn)可以很好的反映膜的通透性和增塑劑(或致孔劑)與成膜高分子材料結(jié)合的程度，也就是說(shuō)，膜減重試驗(yàn)可以直接反映膜的老化程度。