[發明專利]富馬酸美托洛爾滲透泵控釋片

有效

• 申請號: 201110060205.5
• 申請日: 2011-03-14
• 公開（公告）號: CN102670555A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 姜慶偉;黃翠玲;狄媛;呂玉珠;劉俊軼;梁希;衣偉鋒;葛振中;王麗紅
• 申請（專利權）人: 北京天衡藥物研究院
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K31/205;A61K47/38;A61K47/32;A61P9/12;A61P9/10;A61K31/138
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技術領域

本發明涉及一種新型富馬酸美托洛爾滲透泵控釋片，屬于藥物制劑領域。

背景技術

富馬酸美托洛爾是選擇性β1受體阻滯劑，用于治療高血壓、心絞痛。1996年在瑞士上市了每日給藥1次的富馬酸美托洛爾滲透泵控釋片。

半透膜在口服滲透泵制劑中對藥物釋放的控制相當重要。不同材料組成的半透膜，對水的滲透性不同，也就是與膜的滲透系數有關，最普遍使用的是醋酸纖維素，其它如乙基纖維素等也有文獻提到。采用目前常用的半透膜材料，例如醋酸纖維素+聚乙二醇、乙基纖維素+聚乙二醇制備的滲透泵型控釋片，在剛制備好的一段時間內，其釋放性能良好，但儲存一段時間后，其釋放性能開始下降，儲存時間越長，下降越明顯，往往在藥品規定有效期的后半期，釋放性能明顯下降，通俗的說法為老化。

發明內容：

為了克服現有技術的缺陷，本發明提供了一種能夠不受儲存時間限制而在有效期內始終保持穩定釋放性能的新型單室型富馬酸美托洛爾滲透泵控釋片。我們經過對半透膜材料的仔細研究和選擇，意外地發現，半透膜采用乙基纖維素和聚維酮組合作為半透膜成膜材料，可以克服老化現象，使用該種材料的半透膜制成的單室型富馬酸美托洛爾滲透泵型控釋片，不但可以使藥物緩慢而恒定的釋放，延長有效血藥濃度時間，并可使血藥濃度更加平穩，減少不良反應，而且能夠在其藥品有效期內保持釋放性能穩定，釋藥殘留小。

因此，本發明的目的首先在于提供了一種能夠不受儲存時間限制而在有效期內始終保持穩定的釋放性能的單室型富馬酸美托洛爾滲透泵型控釋片。

為了考察膜組成與膜老化之間的關系，我們設計了膜減重試驗。膜減重試驗是通過測定半透膜經過水浸泡處理后重量減少的程度來考察膜通透性的試驗。具體的說，一般半透膜由成膜高分子材料(如醋酸纖維素和乙基纖維素，在水中不溶解)和增塑劑(如在水中溶解的聚乙二醇或在水中不溶的鄰苯二甲酸二乙酯)或致孔劑(例如聚乙二醇、聚維酮，溶于水)組成，當膜在體內或體外遇水時，半透膜中的可溶性成份(未與成膜高分子材料結合的增塑劑或致孔劑)即會溶解，使膜產生微孔，水即從這些微孔(還有成膜高分子材料本身的微孔)進入片芯促使藥物釋放。其溶解的比例直接與膜的通透性相關，溶解越多，通透性越好。如果藥物在放置過程中，增塑劑或致孔劑與成膜高分子材料不斷相互結合，將造成可溶性成份的比例下降，膜的通透性下降，水進入片芯的速度下降，藥物的釋放速度也隨之降低，此時膜減重試驗的結果是減重下降。反之，如果在放置過程中，可溶性成份的比例始終保持不變，膜通透性即保持不變，水進入片芯的速度不變，藥物的釋放速度也保持不變，此時膜減重試驗的結果是減重也保持不變。膜減重試驗可以很好的反映膜的通透性和增塑劑(或致孔劑)與成膜高分子材料結合的程度，也就是說，膜減重試驗可以直接反映膜的老化程度。

膜減重試驗表明，醋酸纖維素+聚乙二醇、乙基纖維素+聚乙二醇組合的半透膜在放置過程中均存在成膜高分子材料與聚乙二醇的持續相互結合，致使膜減重不斷下降，膜通透性不斷下降，釋放速度也不斷下降。其原因在于在放置過程中聚乙二醇與成膜高分子材料的相互結合不斷加強，而通過自身溶解產生的致孔作用不斷減弱；乙基纖維素+聚維酮的膜組合，在放置過程中二者不存在相互結合，膜減重試驗結果表明在整個放置過程中，膜減重的比例始終保持恒定，膜通透性也保持恒定，釋放速度也恒定，其原因在于聚維酮在膜中只有致孔作用，與成膜高分子材料的相互作用很小，在放置過程中，從膜中溶出的可溶性成份比例始終保持恒定，從而使膜的通透性保持恒定。綜上，是否與成膜高分子材料持續結合，是由物質的性質決定的，聚維酮可以有效改善半透膜的老化。

對比試驗表明，在同樣片芯的情況下，使用常見的半透膜材料包衣而得到的富馬酸美托洛爾滲透泵控釋片，例如采用醋酸纖維素+聚乙二醇、乙基纖維素+聚乙二醇作為半透膜材料包衣，均不同程度地存在老化現象；與之相比，本發明所述的采用乙基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料的富馬酸美托洛爾滲透泵控釋片，消除了老化現象，能夠在藥物制劑的有效期內提供穩定的釋放性能。