[發明專利]用于制備抗骨質疏松藥的樺木酮酸衍生物及其制備和應用

有效

• 申請號: 201110059600.1
• 申請日: 2011-03-11
• 公開（公告）號: CN102161690A
• 公開（公告）日: 2011-08-24
• 發明（設計）人: 楊帆;劉明耀;湯杰;羅劍;仇文衛;徐軍;李珍惜
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61K31/58;A61P19/10
• 代理公司: 上海德昭知識產權代理有限公司 31204
• 代理人: 陳龍梅

技術領域

本發明涉及一種用于制備抗骨質疏松藥的樺木酮酸衍生物及其制備和應用，屬于藥物及其制備和應用技術領域。

背景技術

骨質疏松(Osteoporosis，OP)是一種與年齡相關的健康問題，以骨量減少和骨微結構退化為特征，致使骨的脆性增加而易于發生骨折的一種多因素所致的慢性系統性骨病(Sambrook?P.et?al.Lancet，2006，367，2010)。隨著人類社會的老齡化，骨質疏松癥發病率不斷增加，據統計，我國1999年骨質疏松患者為1900萬，預計到2050年將超過2億。該病女性多于男性，尤其是絕經后婦女，骨質疏松癥和骨折并發癥發病率更高，男女比率約1∶8，嚴重影響老年人，尤其是老年婦女的生活質量。

骨的新陳代謝由破骨細胞(Osteoclast)介導的骨吸收與成骨細胞(Osteoblast)介導的骨形成之間巧妙平衡來維持，這種平衡一旦破壞，就會發生骨代謝異常。當破骨細胞的活性遠超過成骨細胞的活性時，骨量減少，從而導致骨質疏松癥的發生；反之，如果成骨細胞活性過高則會導致骨骼石化癥(Boyle?W.J.et?al.Nature，2003，423，337；Teitebaum?S.L.et?al.Science，2000，289，1504)。骨的新陳代謝分為三個步驟：即骨的吸收，骨的形成和骨基質的礦化。骨質疏松癥實際上就是骨的新陳代謝失衡的結果，因此，治療骨質疏松癥的藥物按照其作用也可分為三類：即抑制骨吸收，促進骨形成和促骨礦化。抑制骨吸收的藥物包括雌激素、降鈣素、雙膦酸鹽、選擇性雌激素受體調節劑等，主要通過抑制破骨細胞形成或抑制破骨細胞的活性來抑制骨吸收和減緩骨鈣丟失。促骨形成的藥物包括甲狀旁腺素、氟化物、他汀類藥物、細胞控制因子等，此類藥物能刺激成骨細胞活性，使新生骨組織及時礦化成骨，減低骨脆性，增加骨密度及骨量。促骨礦化藥物主要為鈣劑和活性維生素D(VD、阿法骨化醇、骨化二醇、骨化三醇、雙氫速甾醇)，是防治骨質疏松癥的基礎用藥。以上這些藥物的使用均有一些局限性及副作用，如：雌激素的使用會增加乳腺癌、中風、血栓等危險性，因此不能長期使用；雙膦酸鹽不利于吸收，經常會產生胃腸道不適；甲狀旁腺素不能口服，長期使用可能會產生骨肉瘤，一般最長推薦使用時間不超過2年。因此迫切需要人們開發新的，更有效、更安全的預防和治療抗骨質疏松的新藥。

迄今，骨質疏松的治療多以破骨細胞為靶點，可通過抑制破骨細胞前體分化成多核成熟的破骨細胞來降低骨降解速率、改善骨吸收。因此，抑制破骨細胞分化的骨吸收抑制劑是治療骨質疏松的熱點，正逐漸成為制藥公司和各大藥廠關注的焦點，這一類藥物有望在未來幾年成為治療骨質疏松的一線藥物而替代現有的臨床用藥。如歐洲人用藥委員會(CHMP)于2009年12月份批準的安進公司(Amgen)的狄諾塞麥(Denosumab)是破骨細胞分化因子RANKL的單克隆抗體，能夠與RANKL作用，中和成骨細胞分泌的RANKL，抑制破骨細胞的分化、成熟及活性，進而治療骨質疏松(McClung?MR.et?al.NEngl?J?Med，2006，354，821)，該藥品被認為有成為重磅炸彈藥物的潛力。與人工合成的小分子化合物相比，天然產物在成藥性方面具有先天的優越性，因此從天然產物、特別是從高安全性天然產物的有效成分入手，尋找新穎的母核結構并進行構效關系研究，是發現成藥性好、安全性高的抗骨質疏松藥物的重要途徑。近年來，一些天然三萜類化合物被報道具有抑制破骨細胞分化的作用，如黑升麻醇的糖苷ACCX能夠抑制RANKL誘導的破骨細胞的分化、成熟(Qiu?S.X.et?al.Chem?Biol，2007，14，860)；五環三萜類乳香酸衍生物AKBA同樣可以抑制破骨細胞的分化、成熟(Takada?Y.et?al.J?Immun，2006，176，3127)。白樺脂酸(B?etulinic?acid)及其衍生物在抗腫瘤、抗艾滋、抗炎(Takada?Y.et?al.J?Immun，2003，171，3278；Saleem?M.et?al.Oncogene，2004，23，5203)等方面具有良好的生物活性，同時具有一定促進成骨細胞分化活性的功能(Lo?Y.-C.et?al，J.Agric.Food?Chem.2010，58，6643)，也是我國民間用草藥接骨木中的主要成分之一(CN200410051613.4)。

發明內容

本發明的目的是通過對樺木酮酸進行結構優化，得到活性更強的候選化合物，為該類化合物進入臨床研究奠定基礎，為抗骨質疏松治療藥物研究提供條件。