[發明專利]一種奈韋拉平關鍵中間體2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法

無效

• 申請號: 201110058879.1
• 申請日: 2011-03-11
• 公開（公告）號: CN102675193A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 詹靜;黃魯寧;張席妮
• 申請（專利權）人: 上海科勝藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D213/73
• 分類號: C07D213/73
• 代理公司: 上海碩力知識產權代理事務所 31251
• 代理人: 郭桂峰

1.一種奈韋拉平關鍵中間體2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于：具體步驟如下：

巴豆醛和氰基乙酰胺在強堿性試劑和氧氣的存在下進行關環反應，生成2-羥基-3-氰基-4-甲基吡啶（27）；

步驟（1）反應所得到的2-羥基-3-氰基-4甲基吡啶（27）與三氯氧磷反應生成2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶(28)；

步驟（2）反應所得到的產物2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶經濃硫酸水解得到2-氯-3-甲酰胺基-4-甲基吡啶(29)；

步驟（3）反應所得到的產物2-氯-3-甲酰胺基-4-甲基吡啶(29)發生霍夫曼酰胺降解反應得到目標產物2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶。

2.根據權利要求1所述的奈韋拉平關鍵中間體2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于：步驟（1）所述的關環反應所采用的強堿性試劑為NaH、醇鈉和醇鉀中的一種或幾種混合；強堿性試劑與巴豆醛按摩爾數的1倍以上；巴豆醛和氰基乙酰胺投料摩爾比為1:1-1:20；反應的溫度為0~150℃。

3.根據權利要求2所述的奈韋拉平關鍵中間體2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于：所述的強堿性試劑為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀中的一種或幾種混合。

4.根據權利要求1所述的奈韋拉平關鍵中間體2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于：步驟（1）中使用到的反應溶劑為醇、醚、芳香烴以及其他極性非質子溶劑中的一種。

5.根據權利要求4所述的奈韋拉平關鍵中間體2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于：所述的反應溶劑為乙醇、丁醇、THF、1,4-二氧六環、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一種。

6.根據權利要求1所述的奈韋拉平關鍵中間體2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于：步驟（1）所述反應過程中需要使用氧化劑為氧氣，氧氣的來源是空氣、壓縮空氣、氧氣鋼瓶以及一切可以生成氧氣的物理或化學方法得到的氧氣。

7.根據權利要求1所述的奈韋拉平關鍵中間體2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于：步驟（2）為式（27）的氯代反應，步驟（1）所得的中間體經結晶純化，在三氯氧磷條件下氯代，三氯氧磷既是反應溶劑又是反應試劑；反應溫度為50~120℃，并回流。

8.根據權利要求1所述的奈韋拉平關鍵中間體2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于：步驟（3）所述的水解反應在濃硫酸中進行，濃硫酸既是反應溶劑又是反應試劑，反應溫度為50-120℃。

9.根據權利要求1所述的奈韋拉平關鍵中間體2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于：步驟（4）所述霍夫曼酰胺降解反應所采用的試劑可為次氯酸鈉/鉀，次溴酸鈉/鉀、氫氧化物-液溴和氫氧化物-氯氣中的一種。

10.根據權利要求1所述的奈韋拉平關鍵中間體2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于：步驟（4）反應中，加料溫度為-5-5?℃；加熱反應溫度為20~90℃。