[發(fā)明專利]5-碘-4-硫-2'-脫氧尿苷及衍生物及其合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110054322.0
• 申請日: 2011-03-08
• 公開（公告）號: CN102675389A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發(fā)明（設計）人: 張曉輝;銀鴻雁
• 申請（專利權）人: 大連大學
• 主分類號: C07H19/073
• 分類號: C07H19/073;C07H19/20;C07H1/00
• 代理公司: 大連智慧專利事務所 21215
• 代理人: 劉琦

1.以通式[I]表示的5-碘-4-硫-2′-脫氧尿苷及衍生物，其特征在于，通式如下：

其中，R₁代表H，或一個O保護基團，或一磷酸酯，或二磷酸酯，或三磷酸酯，或一個一磷酸酯，或二磷酸酯，或三磷酸酯的O原子僅僅與一個含三價磷的原子結合；再或者上述磷原子被硫任意取代；

R₂代表OR_2a；

R_2a表示H或者一個O保護基團；

R₃代表H或OH；

所述O保護基團包括烷酰基或芳酰基或三取代芳甲基，再或者硅烷基。

2.根據(jù)權利要求1所述的化合物及衍生物，其特征在于，所述O保護基團為三烷基硅烷或酰基；具體為三甲基硅烷，或苯甲酰基，或者三苯甲基或者二甲氧基。

3.根據(jù)權利要求1所述的化合物及衍生物，其特征在于，衍生物包括鹽和溶劑；其中，鹽包括：硫酸鹽，或鹽酸鹽，或溴酸鹽，或碘酸鹽，或磷酸鹽，或磺氨基，或有機金屬磺氨基，或羧酸鹽，或馬來酸，或蘋果酸，或琥珀酸，或酒石酸，或肉桂酸，或抗壞血酸的酸式鹽；或者包括由堿形成的鹽。

4.一種制備通式[I]的5-碘-4-硫-2′-脫氧尿苷的合成方法，其特征在于，包括下述步驟：

A.乙酰化將5-碘-2′-脫氧尿苷[II]與乙酸酐進行反應，得到保護的3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-2′-脫氧尿苷[III]；

B.硫取代氧再將保護的3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-2′-脫氧尿苷[III]與五硫化二磷作用下反應并加熱回流至原料點消失，分離得到淺黃色固體3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-4-硫-2′-脫氧尿苷；?

C.脫乙酰化將氨氣充入到甲醇溶液中制備氨的飽和甲醇溶液，再將化合物3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-4-硫-2′-脫氧尿苷[IV]加入所述氨的飽和甲醇溶液中，室溫反應，TLC檢測原料點消失，分離得到黃色油狀固體5-碘-4-硫-2′-脫氧尿苷[I]；

其中，通式[II]-[IV]如下：

5.根據(jù)權利要求4所述制備通式[I]的5-碘-4-硫-2′-脫氧尿苷的合成方法，其特征在于，包括下述步驟：

A.乙酰化：將1-4mmol的5-碘-2’-脫氧尿苷[II]溶解在10-40ml無水吡啶，加入11-45mmol乙酸酐；在冰浴條件下反應10-30h；反應后除去溶劑獲得白色固體3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-2′-脫氧尿苷[III]；

B.硫取代氧：將1-4mmol?3’，5’-二氧乙酰基-5-碘-2’-脫氧尿苷[III]溶于10-40ml無水二氧六環(huán)中，取1-8mmol五硫化二磷溶于10-30ml無水二氧六環(huán)中，混勻；溫度設在95-110℃，回流1小時40分，整個體系處于N₂保護條件下，用體積比石油醚：乙酸乙酯為的TLC檢測，直到顯示反應物消失；最后除去雜質(zhì)得到黃色針狀晶體3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-4-硫-2′-脫氧尿苷[IV]；

C.脫乙酰化：將NH₃通入CH₃OH中，0-5℃條件下，以0.01-0.1m³/h的流速通1-3小時，制備NH₃甲醇飽和溶液；

將3’，5’-二氧乙酰-5-碘-4-硫-2’-脫氧尿苷[IV]溶于飽和的氨氣甲醇溶液中，在室溫下密閉攪拌4-10h；最后提純產(chǎn)物得到黃色油狀固體產(chǎn)物5-碘-4-硫-2′-脫氧尿苷[I]。

6.根據(jù)權利要求5所述制備通式[I]的5-碘-4-硫-2′-脫氧尿苷的合成方法，其特征在于，?

步驟A中去除溶劑的方法為：反應后首先在減壓條件下除去溶劑，然后加二氯甲烷和苯，在減壓條件下除去溶劑，再加二氯甲烷在減壓條件下除去溶劑；而后粗產(chǎn)品溶于二氯甲烷中，再加入飽和碳酸氫鈉，用二氯甲烷萃取三次；而后有機層用過量無水硫酸鈉干燥，過濾，在減壓條件下除去溶劑；最后加入95％的乙醇，然后將混合物置于-20℃冰箱中冷卻析出白色固體3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-2′-脫氧尿苷[III]；

步驟B中除去雜質(zhì)的方法為：在減壓條件下除去溶劑，并用二氯甲烷洗滌三次；粗產(chǎn)品通過硅膠層析分離，洗脫劑選用體積比3∶2的石油醚、乙酸乙酯；

步驟C中提純產(chǎn)物的方法為：在減壓蒸餾下除去溶劑，粗產(chǎn)品用硅膠層析提純，洗脫劑為1∶1體積比的石油醚、乙酸乙酯，而后在真空下去除溶劑。?