[發明專利]一種制備小分子果膠的方法

有效

• 申請號: 201110052853.6
• 申請日: 2011-03-04
• 公開（公告）號: CN102161712A
• 公開（公告）日: 2011-08-24
• 發明（設計）人: 唐小海;冉茂盛;邱宇
• 申請（專利權）人: 重慶萊美藥業股份有限公司
• 主分類號: C08B37/06
• 分類號: C08B37/06;A61K47/36
• 代理公司: 成都虹橋專利事務所 51124
• 代理人: 武森濤;高蕓

技術領域

本發明涉及一種小分子果膠的制備方法，屬于高分子果膠的生產工藝。

背景技術

果膠是一類天然的大分子多糖聚合物，它代表高等植物初級細胞壁和相鄰細胞間緊密聯合的一組多糖，也代表從植物材料制備的一群復雜膠狀多聚體。其基本結構為以半乳糖醛酸為單位且由α-1，4糖苷鍵連接而成的酸性大分子多糖，其分子由三個單位構成一螺旋狀結構，其螺旋的節距為1.34nm，結構如圖1所示。其中，半乳糖醛酸C₆上的羧基有許多是甲酯化形式，未甲酯化的殘留羧基則以游離酸形式或以鉀、鈉、銨、鈣鹽形式存在。在C₂或C₃的羧基位置上常帶有乙酰基和其他中性(多)糖支鏈，如L-鼠李糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖等。其相對分子量在5萬～300萬之間。

圖1果膠的分子結構

果膠具有抗菌、止血、消腫、解毒、止瀉、降血脂、抗輻射等作用，是一種優良的藥物制劑基質，而且由于果膠具有無毒和生物兼容性，還是作為藥物載體的優良材料。對于果膠作為靜脈注射載體，需要經過修飾以達到靜脈注射劑的相關要求。經過研究發現，果膠的基本結構部分半乳糖醛酸聚合體有很強的溶血性，而且溶血性還與果膠的酯化度密切相關，酯化度越低，其溶血性越強。所以果膠的支鏈雜糖的存在以及高的酯化度可以防止果膠溶血。高分子藥物作為靜脈注射載體需要控制分子量在一定范圍。研究發現，果膠作為載體在體內腎臟排泄分子量應控制在5萬以下。

目前小分子果膠主要是通過化學法(酸水解)和酶法降解天然果膠而制得。化學法降解通常是用稀酸水解果膠，最大的特點是降解速度極快(特別是在加熱的條件下)，得到大量單糖，不易得到低聚糖。并且由于在降解過程中引入了各種反應試劑，使得對其降解反應過程的控制難度增大，也使得降解產物的分離純化工作不易進行下去。因此，目前較少采用單純酸水解的方法制備小分子果膠。酶法降解果膠多糖，即選用特定的一種或幾種酶對果膠分子進行降解，讓其選擇性地切斷果膠分子中的α-1，4糖苷鍵，從而制得特定的小分子果膠。該方法克服了化學降解產物分子量分布寬、均一性差的缺點，不發生副反應，反應條件溫和，對果膠分子結構幾乎沒有破壞，工藝較易控制，是一種較為理想的降解方法。但是，通常會得到單糖或者二糖，基本不會制備得到1萬～3萬的果膠。

綜上可見，目前的報道中都表明用酸降解果膠多糖最終都直接或間接地制得單糖或寡糖，而沒有控制工藝條件制備分子量為1-3萬(聚合度DP40～135)的果膠。可見大家對此分子量段的果膠制備方法關注較少，而研究發現，果膠作為載體在體內腎臟排泄分子量應控制在5萬以下，高分子藥物作為靜脈注射載體需要控制分子量在一定范圍。

針對分子量在5萬以下果膠的制備方法，發明人進行了大量的研究。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種制備小分子果膠的方法，收率最高可達30％。

本發明的技術方案：

用酸性溶液體系于55-110℃下降解天然果膠制得小分子果膠，其中，所述酸性溶液體系為甲酸、乙酸、硫酸或鹽酸，或它們的水溶液。本發明中的小分子果膠是指分子量在5萬以下的果膠，分子量為重均分子量。

具體地，所述酸性溶液體系為：甲酸或甲酸水溶液，HCOOH濃度為0.560-1.220g/ml，優選1.098g/ml；乙酸或乙酸水溶液，CH₃COOH濃度為0.520-1.050g/ml，優選1.050g/ml；硫酸水溶液，H₂SO₄濃度為1.400-1.800g/ml，優選1.774g/ml；或鹽酸水溶液，HCl濃度為0.160-0.450g/ml，優選0.440g/ml。上述酸加水的目的是稀釋酸溶液，尤其如濃鹽酸與濃硫酸濃度太大容易導致果膠碳化等嚴重副反應；濃度太小則會導致降解不完全，不利于反應進行，且濃度過小反應速率降低導致反應時間過長。具體實施時采用去離子水稀釋酸，因為果膠可以和金屬離子特別是鈣離子絡合，普通水中含有鈣離子，一旦與果膠絡合，將形成凝膠。

優選的，上述酸性溶液體系為甲酸或甲酸水溶液，所述甲酸或甲酸水溶液中HCOOH濃度為0.560-1.220g/ml。因為甲酸水溶液對果膠的溶解性更好、催化過程更容易控制、降解果膠后特定分子量段的果膠PDI值更小，這對于它作為藥物載體至關重要。