[發明專利]一種拉米夫定的制備方法

有效

• 申請號: 201110052195.0
• 申請日: 2011-03-04
• 公開（公告）號: CN102153545A
• 公開（公告）日: 2011-08-17
• 發明（設計）人: 游金宗;俞永平;蔣善會;任海華
• 申請（專利權）人: 杭州科本藥業有限公司;江蘇科本醫藥化學有限公司
• 主分類號: C07D411/04
• 分類號: C07D411/04
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;俞慧

技術領域

本發明涉及一種拉米夫定的制備方法，具體涉及通過還原關鍵中間體2R-順式-胞嘧啶-1’-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯制備拉米夫定的方法。

背景技術

拉米夫定上市已經有10年，其英文名稱為Lamivudine，化學名為：(2R-順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮，又稱3-TC。它是治療艾滋病的主要藥物Epivir、Combivir及Trizivir的原料，也是乙肝治療的主要用藥原料。近幾年來，拉米夫定作為一種新的核苷類似物廣泛被醫患接受，是目前臨床應用中療效最好的、最具代表性的核苷類似物。其作用機制為抑制病毒DNA多聚酶和逆轉錄酶活性，并對病毒DNA鏈的合成和延長有競爭性抑制作用。隨著艾滋病在世界范圍內的迅速蔓延以及乙肝患者人數增多，開發和研究拉米夫定的合成技術，引起了全世界醫藥行業的廣泛興趣。拉米夫定的合成方法也不斷推陳出新。目前較為先進和被廣泛采用的合成路線有以下幾條：

路線一(CN200410023744.1)：

路線二(CN200910043203.8)：

路線三(CN200510015609.7)：

這幾條路線中都涉及到中間體即化合物I的還原，幾條路線分別用到了不同的還原劑，有紅鋁、硼氫化鉀、氫化鋁鋰。這幾種還原劑都存在著各自的缺點，例如，紅鋁市場價格太高，且反應活性強，工業生產操作不方便，國內也沒有生產廠家，主要靠進口；在后處理上也較為麻煩，反應完后水解，會生成2份的乙二醇單甲醚，同時產生偏鋁酸鈉難以過濾。硼氫化鉀還原能力相對較弱，產品收率不高。氫化鋁鋰價格同樣較貴，且反應條件苛刻，易著火，安全性差。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的缺陷，提供一種拉米夫定的制備方法，即對中間體化合物I(即2R-順式-胞嘧啶-1’-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯)的還原進行改進，摒棄價格較貴的紅鋁、氫化鋁鋰和還原能力較弱的硼氫化鈉及硼氫化鉀，采用廉價易得、還原能力適中的硼氫化鋅和硼氫化鎂進行還原，從而高效地得到拉米夫定。

為實現本發明的發明目的，采用如下技術方案：

一種式II所示的拉米夫定的制備方法，所述制備方法為：式I所示的化合物經還原劑還原制得拉米夫定，所述的還原劑為硼氫化鋅或硼氫化鎂；

進一步，所述的還原劑優選硼氫化鋅。

本發明所使用的硼氫化鋅和硼氫化鎂均可通過現有方法進行制備，如通過ZnCl₂或MgCl₂與硼氫化鈉反應制得，一般制備得到硼氫化鋅或硼氫化鎂的THF溶液。

本發明中，所述還原劑與化合物I的投料摩爾比為0.5～3∶1，優選為0.7～1.5∶1，更優選為0.8～1.2∶1。

本發明中，所述的還原反應在反應溶劑中進行，所述的反應溶劑優選四氫呋喃。

本發明中，化合物I和還原劑的投料順序影響不是很大，一般優選將還原劑滴加到溶有化合物I的反應溶劑中。

本發明中，所述的還原反應溫度為0～65℃，優選為0～45℃，更優選為10～25℃。

本發明反應過程中，可用常規方法比如TLC監控反應的進行。

本發明在還原反應完畢后，通過常規后處理獲得高純度的拉米夫定，例如可采用如下后處理方法：反應完畢后，加入冰的飽和氯化銨水溶液，分出有機層，干燥后減壓濃縮得到類白色固體即拉米夫定粗品，粗品加入活性炭脫色、乙醇重結晶后，得到白色晶狀的拉米夫定。

本發明的有益效果在于：本發明所述的用硼氫化鋅或硼氫化鎂還原2R-順式-胞嘧啶-1’-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯得到拉米夫定的方法，反應條件溫和，工藝簡單，可操作性強，安全性高，產品純度好，收率高，質量穩定，完全符合作為原料藥的使用要求。

具體實施方式

以下典型反應用來舉例說明本發明。在本領域內技術人員對發明所做的簡單替換或改進等均屬于本發明所保護的技術方案之內。

實施例1：

1.硼氫化鋅的制備