[發明專利]獸用復方三氮脒和青蒿素制劑及其制備工藝

有效

• 申請號: 201110051776.2
• 申請日: 2011-03-04
• 公開（公告）號: CN102652753A
• 公開（公告）日: 2012-09-05
• 發明（設計）人: 陳國明
• 申請（專利權）人: 湖北武當動物藥業有限責任公司
• 主分類號: A61K31/655
• 分類號: A61K31/655;A61K31/366;A61K9/08;A61K47/48;A61P33/06;A61P33/00;A61P31/00
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司 42102
• 代理人: 崔友明

技術領域

本發明涉及一種獸用復方三氮脒和青蒿素制劑，屬于藥物制劑領域。

背景技術

三氮脒又名貝尼爾，血蟲凈，70年代在我國實現工業規模生產。三氮脒及其注射劑已收載中華人民共和國獸藥典。用于由錐蟲引起的伊氏錐蟲病和馬媾疫。本產品作用機理是通過選擇性阻斷錐蟲動基體的DNA合成和復制，并與核產生不可逆性結合，從而使錐蟲的動基體消失，并不能分裂繁殖，達到治療目的。但它的毒性大、安全范圍較小，應用治療量也會出現牲畜肌肉震顫，起臥不安，頻頻排尿，等不良反應。亟待尋求保留三氮脒療效，又降低其毒性的組方。

藥用青蒿素是從中藥青蒿即菊科植物黃花蒿的葉和花蕾(Artemisia?annua?L.)中分離獲得的。青蒿素的分子式為C₁₅H₂₂O₅，分子量282.34是一種新型倍半萜內酯，為白色針狀結晶，熔點為156～157℃，[α]17D＝+66.3°(C＝1.64氯仿)。易溶于氯仿、醋酸乙酯、石油醚、乙醇等有機溶媒中，幾乎不溶于水。

青蒿為菊科植物黃花蒿(Artemisia?annua?L.)的全草，在我國作為抗瘧藥已有二千多年的歷史，還有很多其它藥用價值，如可用于消暑、殺菌、退熱、治療感冒等。近代研究表明：青蒿素及衍生物能顯著提高淋巴細胞轉化率，增強抗體的免疫功能；對寄生蟲類疾病、心血管系統疾病以及腫瘤等方面也有一定療效。特別是對很多原蟲獨特的活性。青蒿素類藥物低毒安全，具有增效協同作用，為這類藥物作為獸用抗原蟲藥復方提供了前景。目前廣泛使用的青蒿素衍生物蒿甲醚、二氫青蒿素和青蒿琥酯等，它們的價格數倍于青蒿素，尋求價格比青蒿素更低的資源對青蒿素類藥物在牲畜中的應用十分迫切。我們在中國專利？？？公開了青蒿素提取物制備的低成本工藝，并特別指出：中藥提取物制備合理也可實現低毒安全，不一定純化為單體。鑒于青蒿素體內活性高于體外活性，可以使用青蒿素或青蒿素提取物，將降低用藥成本。

三氮脒原料藥具有工業生產價值的工藝路線必須自產對-硝基苯腈，后者對人有劇毒，嚴重污染環境。尋求價格合理的三氮脒原料藥的來源，受到使用者重視。國外在我國銷售的三氮脒，價格遠低于我國生產的三氮脒，但質量不能完全達到獸藥級的要求。研制將市售三氮脒制成達到獸藥級質量指標，具有市場價值。

發明內容

本發明所要解決的問題是針對上述現有技術而提出一種吸收快，生物利用度高，用藥價格比較低廉，不易產生耐藥性的獸用復方三氮脒和青蒿素注射劑。

本發明為解決上述提出的問題所采用解決方案為：獸用復方三氮脒和青蒿素制劑，包括有以下藥物組分組成的粉針劑：

三氮脒10％～85％；青蒿素或青蒿素提取物5％～60％；β一環糊精2％～30％，均為質量百分比。

按上述方案，所述的β一環糊精為羥丙基一β一環糊精或磺丁基醚一β一環糊精。

本發明臨床時即配即用，用粉針劑總量20～30倍(g/ml)的注射水溶解，注射劑規格為0.5～4g/支，皮下或肌肉注射。

本發明的獸用復方三氮脒和青蒿素制劑的制備工藝，包括有以下步驟：

1)三氮脒的精制

將三氮脒與組合溶劑攪拌混合，加熱0.6～2h，過濾，冷卻結晶，過濾，結晶，干燥即得精制的三氮脒，所述的組合溶劑為C₁～C₃的醇與無機弱堿的混合溶液，所述的C₁～C₃醇為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，醇水溶液的質量百分比濃度為10～80％；2)青蒿素或青蒿素提取物水溶性包結配合物的制備；

將青蒿素提取物或青蒿素40～50℃溶于乙醇中，攪拌下滴入β-環糊精和蒸餾水的溶液中，反應2～4小時，過濾，濾液真空濃縮至干，得青蒿素-β-環糊精固體包結配合物；

3)制劑的配置、混合和滅菌灌封

稱取精制的三氮脒和青蒿素-β-環糊精固體包結配合物，配置、混合和灌封滅菌制成復方三氮脒和青蒿素制劑，其中組分和質量百分比為：三氮脒10％～85％；青蒿素或青蒿素提取物5％～60％；β一環糊精2％～30％，均為質量百分比。

按上述方案，所述的三氮脒與組合溶劑配比為1∶8～35(g/ml)。