[發(fā)明專利]那可丁的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110049910.5
• 申請(qǐng)日: 2011-03-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102653542A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-09-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙冬梅;程卯生;宋帥;那路新;孫亮;峁勇軍;錢(qián)王科;陸學(xué)華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 沈陽(yáng)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D491/056
• 分類號(hào): C07D491/056
• 代理公司: 沈陽(yáng)杰克知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及那可丁的合成方法，具體涉及一種利用中間體合成那可丁的方法。

背景技術(shù)

那可丁是罌粟屬阿片的鄰苯二甲酸異喹啉生物堿，藥用品為那可丁鹽酸鹽（商品名：樂(lè)咳平，諾司咳平）。本品用途類似于右美沙芬，也有罌粟堿樣支氣管平滑肌解痙作用，能抑制咳嗽中樞和肺牽張反射引起的咳嗽，其鎮(zhèn)咳作用與可待因相當(dāng)，特點(diǎn)是無(wú)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，無(wú)欣快感，無(wú)成癮性和耐受性，不抑制呼吸和腸蠕動(dòng)，相反，還有一定的呼吸中樞興奮作用，服用后藥效可持續(xù)4h，臨床上主要用于刺激性干咳患者。那可丁在過(guò)去幾十年中一直被用作鎮(zhèn)咳藥，口服給藥，1h后達(dá)血漿最大濃度，半衰期為124min，絕對(duì)口服利用度為30%，主要代謝物包括cotarnine、hydrocotarnine和meconin，均來(lái)自于異喹啉和2-苯并呋喃酮環(huán)之間C-C鍵的斷裂（如下所示），其代謝物的歸屬、生物利用度和藥動(dòng)學(xué)都已得到了較深入的研究。

那可丁的體內(nèi)代謝

那可丁（noscapine）為苯并呋喃酮基異喹啉類生物堿：

化學(xué)名：［l-(R,S)-1-(1’-(4’,5’-二甲氧基苯并呋喃酮基))-2-甲基-8-甲氧基-6,7-亞甲二氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉

英文名：［l-(R,S)-1-(1’-(4’,5’-dimethoxyphthalidyl))-2-methyl-8-

Methoxy-6,7-methylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline

CAS：??128-62-1?

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，那可丁的合成主要有兩種合成策略：第一種為通過(guò)Bischler-Napieralski環(huán)合反應(yīng)，合成異喹啉環(huán)；另一種將可他寧和麥康寧兩部分對(duì)接得到產(chǎn)物。文獻(xiàn)中實(shí)驗(yàn)得到的產(chǎn)物均為dl-那可丁，關(guān)于其拆分也只有早期的一次報(bào)道，這也給隨后的拆分工作帶來(lái)了困難。現(xiàn)有技術(shù)中，那可丁的合成路線有很多種，但都存在著許多不足：

路線一中，需要用到大量正丁基鋰及二異丙基氨基鋰，反應(yīng)條件較為苛刻，不易放大，得到的那可丁混旋體，經(jīng)過(guò)對(duì)拆分的工藝考察，發(fā)現(xiàn)始終無(wú)法拆分。因此，放棄該路線。

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路線二中，胡椒醛已經(jīng)不能購(gòu)買(mǎi)且對(duì)接時(shí)的收率較低（22%），需柱層析分離純化。此外，終產(chǎn)物不能拆分，所以該方法不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

在合成路線三中，合成溴代物時(shí)收率非常低(21-24%)，胡椒醛不能購(gòu)買(mǎi)且終產(chǎn)物不能拆分，此外，碘價(jià)格昂貴，因此也未采用該方法。

在路線四中，在用氫溴酸脫甲基的時(shí)無(wú)產(chǎn)品生成，而后嘗試使用BF3/乙醚催化也沒(méi)有成功，最后放棄該路線。

在合成路線五中，因反應(yīng)中用到的氰化鉀和硫酸二甲酯為劇毒，無(wú)法工業(yè)化生產(chǎn)，放棄了該路線。

上述那可丁的合成方法中均存在的問(wèn)題是合成路線比較長(zhǎng)；或者收率、純度低；或者使用的溶劑毒性大，無(wú)法拆分。綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)中那可丁的合成方法的成本比較高，給其工業(yè)化生產(chǎn)帶來(lái)很大的不便。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種新的那可丁的合成方法，從而克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的合成方法成本高，不適合工業(yè)化等缺點(diǎn)。

本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

①香草醛經(jīng)過(guò)溴代反應(yīng)得3-甲氧基-4-羥基-5-溴苯甲醛(1)，再經(jīng)水解反應(yīng)得3-甲氧基-4,?5-二羥基苯甲醛(2)，再經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得3-甲氧基-4,?5-亞甲二氧基苯甲醛(3)，經(jīng)縮合反應(yīng)得3-甲氧基-4,?5-亞甲二氧基-β-硝基苯乙烯(4)，然后經(jīng)還原、成鹽得3-甲氧基-4,?5-亞甲二氧基苯乙胺鹽酸鹽?(5);

????②2,3-二甲氧基苯甲酸經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得3-三氯甲基-6,?7-二甲氧基苯并呋喃酮（6），再水解得到6,?7-二甲氧基苯并呋喃酮-3-羧酸(7)，然后經(jīng)鹵代反應(yīng)得到6,7-二甲氧基苯并呋喃酮-3-酰氯（8）；